老年人大肠肿瘤 别名:老年大肠肿瘤
疾病

疾病简介

大肠癌是原发于直肠和结肠的消化道恶性肿瘤。大肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠、横结肠。随着年龄的增长发病率有所提高。

疾病病因

一、发病原因:

大肠癌的病因像其他癌瘤一样,至今尚未明了,但已注意到下列因素可能有关。

1.遗传因素:总大肠癌的危险在普通人群为1/50,患者第一代亲属患癌的危险增3倍为1/17,一代亲属中如有二人患癌,则危险升至1/6。这种家庭遗传性在结肠癌比直肠癌更为常见。

2.饮食因素:一般认为高动物蛋白、高脂肪和低纤维饮食是大肠癌高发的因素。进食脂肪多,胆汁分泌也多,随之胆酸分解物亦多,肠内厌氧菌酶活性也增高,而致肠内致癌原、促癌原形成增加,导致大肠癌发生。例如,厌氧的梭形芽孢杆菌可将脱氧胆酸转变为3-甲胆蒽,后者已证实为致癌物质。

3.大肠非常性疾患:据估计有3%~5%的溃疡性结肠炎发生大肠癌。溃疡性结肠炎史20年,发生癌变12.5%;30年时,达40%。有人认为,15%~40%结肠癌起源于结肠多发性息肉,其癌前期病程为5~20年。腺瘤可以癌变,直径1cm者癌变率0.9%,直径2.5cm以上有12%癌变。腺瘤数目愈多,癌变机会愈多,且摘除后易复发而癌变。故中年期患大肠腺瘤,进入老年期后须积极治疗,防止大肠癌的发生。

4.寄生虫病:我国资料表明,有10.8%~14.5%晚期血吸虫病变并发肠癌。在埃及,大肠癌合并曼氏血吸虫病的占12.5%~17.34%。

5.其他:例如环境因素与大肠癌有关,缺钼地区大肠癌多,石棉工人大肠癌亦多。

二、发病机制:

大肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位,我国以左半结肠发病率为高,但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国大肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例大肠癌发生部位的统计资料,脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部大肠癌的82.0%,其中直肠癌的发病率最高,占66.9%,明显高于欧美及日本等国,后者直肠癌仅占大肠癌的35%~48%。其他肠段的大肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。肠癌根据肿瘤累及深度可分为早期癌与进展癌,早期癌是指局限于大肠黏膜或黏膜下层,无淋巴结转移。

1.大体类型:

1)早期癌:

①息肉隆起型(Ⅰ型)又可分为有蒂型(IP)),亚蒂型(IS)或广基型,此型也多为黏膜内癌。

②扁平型:此型多为黏膜内癌。

③扁平隆起型(Ⅱa)大体呈分币状。此型多累及黏膜下层。

④扁平隆起溃疡型(Ⅱa+Ⅱc)大体如小盘状,边缘隆起,中心凹陷。此型累及黏膜下层。

2)中晚期大肠癌:长期以来,有关大肠癌的大体分型比较混乱。1982年,我国大肠癌病理研究协作组对手术切除的大肠癌手术标本做了系统而详细的观察,提出将大肠癌分为4种类型。1991年被全国抗癌协会采纳。

①隆起型:凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起,境界清楚,有蒂或广基。切面肿瘤与周围组织分界常较清楚,浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落,可形成溃疡。

②溃疡型:是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡,溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述两类亚型:

A.局限溃疡型:溃疡呈火山口状外观,中央坏死凹陷,形成不规则的溃疡,溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。

B.浸润溃疡型:此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚,继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡,溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织,略呈斜坡状隆起。切面,肿瘤组织边界不清,如溃疡较深,局部肌层可完全消失。

③浸润型:此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚,表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡,后期可出现浅表溃疡。

④胶样型:当肿瘤组织中形成大量黏液时,肿瘤剖面可呈半透明之胶状,称胶样型,此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一,可呈现隆起巨块状,也可形成溃疡或以浸润为主。

上述4种大体类型中,以溃疡型最为常见。据我国3147例大肠癌病理分析,溃疡型占51.2%,依次为隆起型32.3%,浸润型10.1%,胶样型5.8%。大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见,而左半结肠癌则以浸润型为多见,且常可导致肠管的环形狭窄。

2.组织学类型:

1)来源于腺上皮的恶性肿瘤:

①乳头状腺癌:肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。乳头可细长或较粗短,其向肠壁浸润的部分,常可见乳头突出于大小不等的囊状腺腔中。通常乳头的间质较少。乳头表面被覆的上皮多为单层,也可复层,癌细胞的分化程度不一。

②管状腺癌:是大肠癌中最常见的组织学类型,占全部大肠癌的66.9%~82.1%。管状腺癌以癌组织形成腺管状结构为主要特征。根据癌细胞及腺管结构的分化和异形程度,又可分为3级:

A.高分化腺癌:癌组织全部或绝大部分呈腺管状结构。上皮细胞分化较成熟,多呈单层衬于腺管腔内。核大多位于基底部,胞质内有分泌现象,有呈现杯状细胞分化。

B.中分化腺癌:癌组织大部分仍可见到腺管状结构,但腺管外形不规则且大小形态各异,或呈分支状;小部分肿瘤细胞呈实性团巢或条索状排列。癌细胞分化较差:异形性较明显。其形成腺管结构者,上皮可排列成假复层,核位置参差不齐且重叠,可直达胞质顶端,胞质分泌黏液减少。

C.低分化腺癌:此型管状腺癌的特点是腺管结构不明显,仅小部分(1/3以下)呈现腺管状结构,且细胞异形更为明显。

③黏液腺癌:此型癌肿以癌细胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”为特征。在组织学上常可见到2种类型:一种为扩大的囊状腺管状结构,囊内为大片黏液上皮,有的上皮因囊内充满黏液而呈扁平状,甚至脱落消失。另一种组织学表现为大片黏液湖中漂浮着成堆的癌细胞,细胞分化较差,核较大且深染者,可呈印戒状。

④印戒细胞癌:肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成,不形成腺管状结构。当肿瘤细胞内黏液形成较少时,细胞核可呈圆形,胞质呈粉红染色而缺乏印戒细胞之特征,但黏液染色可检出胞质内之黏液。

⑤未分化癌:癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长,不形成腺管或其他组织结构。癌细胞通常较小,胞质少,大小形态较一致,有时与淋巴肉瘤不易区分。

⑥小细胞癌:约占0.5%。癌细胞体积小,稍大于淋巴细胞。癌细胞常呈紧密镶嵌状排列,胞质少,核呈圆形、卵圆形、瓜子形或不规则形,核深染,核仁不清,恶性程度较高。

⑦腺鳞癌:亦称腺棘细胞癌,此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。腺癌部分分化,一般较好,有腺样结构或有较多杯状细胞及黏液分泌。而鳞癌部分则一般分化稍差,角化现象很少。

⑧鳞状细胞癌:大肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见,如发生于直肠下端,需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。

2)类癌:大肠类癌属于APUD肿瘤,起源于神经嵴来源的神经内分泌细胞。类癌早期多限于大肠黏膜层,呈半球形结节状隆起于黏膜表面,切面呈浅茶色,边界较清楚,无包膜。当肿瘤体积增大超过1~2cm时,常侵入肌层甚至肠壁全层。组织学上,类癌细胞较小,细胞大小形态较一致,核染色质颗粒较细,胞质较少,淡染。一类为典型的类癌,细胞排列呈岛状、梁索状、条带状、实性团块状或菊形。间质多少不一,常呈透明变性,大肠的类癌多属此型;另一类为腺型类癌,癌细胞形成腺体,腔内可见PAS阳性的分泌物,有时还可见印戒细胞,此型类癌少见。此外,类癌细胞可分泌各种激素,如5-HT,ACTH,VIP等,有的患者可出现类癌综合征。

上述组织学分型并无重要的临床意义,类癌的生物学行为主要取决于肿瘤的大小及浸润深度。通常将直径大于2cm或浸润至肌层的类癌视为恶性。

症状体征

一、症状:

    1.大肠癌生长相对缓慢,早期无明显症状,有时可多年无症状,临床表明与肿瘤的部位、大小以及肿瘤继发变化有关。大肠癌的临床症状由于左右两侧结肠以及直肠在解剖及生理功能上有所不同,因此发生肿瘤后症状不相同。左侧大肠的管腔不如右侧宽大,肠腔内容物为固定状态的粪便,癌瘤的病理类型以浸润型多见,因此梗阻症状比右侧大肠癌多见。右侧大肠相对宽大,肠腔内容物为流体状态,而且吸收功能较强,临床症状以中毒症状、贫血、腹部包块为主。临床表现出现的频度,右侧结肠癌依次以腹部肿块、腹痛及贫血最为多见。左侧结肠癌依次以便血、腹痛及便频最为多见,直肠癌依次以便血、便频及大便变形多见。

2.便血:肿瘤表面与正常黏膜不同,与粪便摩擦容易出血。远段大肠中粪便较干硬,故便血多见。左半大肠癌出血量较多,多为肉眼血便,直肠癌由于常因肿瘤表面继发感染可有脓血大便,而右半结肠大便为流体状态,故出血量较少,且由于混于粪便中色泽改变,有时呈果酱状,肉眼血便较少见,大多数患者为隐血阳性。

3.腹痛:腹痛早期即可出现,隐痛易被忽视,肿瘤部位因肠蠕动加强,肿瘤表面因分泌物增加及继发炎症更加刺激肠蠕动可致腹痛,肿瘤生长至相当体积或浸润肠壁致肠管狭窄引起肠梗阻可出现阵发性腹部绞痛,并伴肠梗阻症状。肛门剧痛可出于直肠癌侵犯肛管引起,少数患者因肿瘤出现穿孔引起急性腹膜炎,晚期患者侵犯周围后腹壁可引起相应部位的剧痛。

4.排便习惯的改变:常是最早出现的症状,肿瘤本身分泌黏液以及继发炎症改变不仅使黏液粪便增多,而且刺激肠蠕动,使排便次数增多,粪便不成形或稀便,病灶越低症状越明显,排便前可有轻度腹痛,病人的症状常被误诊为肠炎及痢疾而延误治疗。随着病变的发展而引起轻度肠梗阻时,则可稀便和便秘交替出现。

5.腹部肿块:有部分结肠癌病人诊断确立时,已触及腹部肿块,结肠癌恶性程度相对其他消化道肿瘤低,局部生长到相当体积时可无扩散。仔细询问病史可发现病人以前已有大便习惯改变及腹痛等症状,肿瘤穿透全层致肠周继发感染或肿瘤穿孔引起局限脓肿,如位于盲肠及升结肠近侧,可被误诊为阑尾脓肿,应当注意。

6.贫血:贫血的原因主要是癌肿出血、慢性失血所致。多见于右半结肠癌,在病程晚期,贫血与营养不良及全身消耗有关。此时病人伴有消瘦乏力、低蛋白血症等衰弱表现。

7.其他:肿瘤生长致肠腔狭窄甚至完全堵塞,可引起肠梗阻表现,约10%的患者可表现为急性肠梗阻而就诊,或虽已有慢性肠梗阻症状,但未引起病人重视。肿瘤侵犯周围脏器可引起内瘘如:胃结肠瘘、结肠膀胱瘘、结肠阴道瘘而引起相应症状,肿瘤急性穿孔可引起急性腹膜炎症状,肿瘤出现转移,则出现转移部位相应症状。

二、诊断:

    1.除系统地体格检查外对腹部体检更应注意,包括有无腹膨隆、肠型等肠梗阻征象,触诊有无包块、肠段,对结肠肿瘤可疑者更应细致检查两侧肋下深部,有无肝曲脾曲结肠肿瘤的体征,左右两下腹及乙状结肠部位肿块,应排除结肠痉挛及粪块的可能。

2.肛门指检:肛门指检可以发现有无肿块,其大小及周围状况有无固定,肛门指检肿块是否固定与病理对照的符合率可达75%~80%,有蒂者大多不穿透全肠层。检查时根据检查需要受检者取不同体位,如取侧卧位者上方下肢屈曲、仰卧截石位、膝胸位及蹲位,将全部食指伸入直肠,指尖依次按左右前后触诊,尤要警惕注意高位的小息肉。在我国直肠癌与结肠癌之比为1.42∶1,直肠癌占大肠癌的60%左右,直肠指检一般能了解距肛门7~8cm段内的病变,约70%~80%的直肠癌可经肛门指诊发现。

用药治疗

一、西医

1、治疗:

大肠癌的根治性治疗方法,首选外科治疗。晚期以药物治疗为主。治疗原则如下:

A期:根治性手术切除,术后定期复查,一般不用化疗。

B、C期:术前或术后放疗(尤以直肠癌多用放疗)并辅以化疗。

D期:以药物治疗为主,必要时行姑息手术及放疗。

1.常规治疗

1)手术治疗:手术治疗是目前大肠癌的最主要的治疗手段,是可根治性治疗大肠癌的方法。根据肿瘤的不同部位、肿瘤的大小及肿瘤生物学特征可选择相应的手术方式。

①结肠癌的根治性手术:可根据结肠癌的部位及淋巴结引流区做整块的广泛切除。按肿瘤部位常用的手术方法有:

A.右半结肠切除术:肿瘤位于盲肠、升结肠,应行右半结肠切除术。

B.横结肠切除术:横结肠中部癌。

C.左半结肠切除术:适用于降结肠癌。

D.乙状结肠切除术:适用于乙状结肠中、下段癌。

②直肠癌根治术:根据肿瘤所在位置及其淋巴引流途径,直肠上段癌可施行经腹乙状结肠、直肠切除吻合术。直肠中段距肛门6~11cm直肠癌患者行直肠癌切除、盆腔内吻合术,可保留肛门。直肠下段多需做腹、会阴联合直肠癌切除术,广泛切除直肠旁、坐骨直肠窝内的淋巴组织及脂肪组织,需做永久性乙状结肠造瘘术(人工肛门)。

2)放射治疗:

①术前放疗可能使肿瘤缩小,提高切除率,减少区域淋巴转移,减少术中癌细胞播散及局部复发。

②对手术根治病例,如肿瘤已穿透肠壁,侵犯局部淋巴结、淋巴管和血管,或外科切除后有肿瘤残存,但尚无远处转移者,宜做术后放疗。

③单纯放疗仅适用于晚期直肠癌病例,有止血、止痛和可能有延长生存期的作用。

3)化学治疗:一般看来,尽管有70%~80%大肠癌在诊断时局部可以切除,但总的治愈率仅半数左右。其失败的原因在于肿瘤的残存,或存在隐性或微小病变,使局部复发率较高。为了提高大肠癌的治疗效果,目前已采取综合治疗。随着新的有效的化疗药物的发现及化疗方案的改进,大肠肿瘤的化学治疗已有了明显的提高。

①术后辅助化疗:

A.单一用药:大肠癌是对化疗敏感性差的肿瘤,常用的有氟尿嘧啶(5-FU)、洛莫司汀(环己单一用药效率很少超过25%,且缓解期也不长。氟尿嘧啶(5-FU)沿用至今,目前仍为大肠癌亚硝脲,CCNU)、丝裂霉素(MMC)、长春新碱(VCR)等,近年来发展的新药伊立替康(HCPT-11)、奥沙力铂(草酸铂)等,最常用、疗效相对较高的药物。氟尿嘧啶(5-FU)为抗代谢类药物,对增殖细胞各期均有杀伤作用,但以S期癌细胞更为敏感。

一些研究观察到单药辅助化疗可使患者的5年生存率提高5%~10%,并能明显提高Dukes’C期患者的无病生存率,接受辅助化疗的患者中40%在5年时复发,而未接受化疗者有52%在5年时复发。

B.联合化疗:20世纪70年代以来,许多辅助化疗研究集中在联合化疗与免疫治疗上。与单用氟尿嘧啶(5-FU)比较,联合化疗似对晚期患者的疗效较好。NSABP CO1为第一个证实化疗能提高无病生存率和总生存率的前瞻性随机分组临床试验,在该研究中,1166例患者随机分为观察组、化疗组与免疫治疗组。结果MOF化疗组患者的无病生存率(P=0.02)和总生存率(P=0.05)明显优于对照组。未接受辅助化疗患者的死亡可能性比接受辅助化疗者大1.31倍,接受辅助化疗患者的生存率提高8%。虽然未证实应用BCG患者的无病生存率优于对照组,但总的生存率前者明显优于后者(67%比59%,P=0.03),进一步分析揭示冻干卡介苗(BCG)组患者因心血管病变死亡者约为未治疗对照组的一半。通过排除非癌相关性死亡病例,对总的生存率重新评价,结果表明冻干卡介苗(BCG)组与对照组无明显差异。

通过对过去20年临床资料的分析,特别是由于最近完成的5个重要临床试验的结果,在1990年由美国国立卫生研究院(NIH)主持召开的会议上与会专家认为,辅助治疗对Ⅱ期和Ⅲ期(Dukes’B与C)直肠癌有效。

C.左旋咪唑:业已在晚期大肠癌及大肠癌术后辅助治疗中评价了单用左旋咪唑(Lev)以及左旋咪唑(Lev)加氟尿嘧啶(5-FU)的作用。国外报道氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)治疗晚期大肠癌的随机分组临床试验有3个,总病例数400人,但均未证实含左旋咪唑(Lev)的方案能提高有效率,延缓肿瘤进展时间或提高生存率。

1974年,Verhaegen等首次报道Lev单药辅助治疗的结果,Dukes’A、B、C期共60例结直肠癌病人术后,分为接受左旋咪唑(Lev)治疗组与观察组。左旋咪唑(Lev)的用法为每次50mg,口服,3次/d,每2周连服3天,共2年。治疗组与观察组5年生存率分别为69%和37%。最大差别见于Dukes’B2和C期结肠癌患者。然而两组前瞻性、随机分组、安慰剂对照的临床试验结果未能证明左旋咪唑(Lev)能提高生存率。

1989年,NCCTG和Mayo、Clinic报道了迄今最严格的随机分组临床试验结果。入组401例,21例为直肠癌,其余为结肠癌,中位随访时间超过7年。与观察组比较,氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)联合治疗能明显提高无病生存率,进一步分析表明氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)仅能提高C期患者的无病生存率,而对B2或B3期患者的生存率无影响。另外,Moetrter等报道了929例C期患者术后辅助治疗的结果,证明单用左旋咪唑(Lev)对复发率和总的生存率无影响,联合应用氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)与左旋咪唑(Lev)可明显减少肿瘤复发率(治疗组与观察组无病生存率分别为63%和47%)和提高总的生存率(治疗组与观察组分别为71%和55%)。与观察组比较,氟尿嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Lev)可降低33%的病死率。

D. 氟尿嘧啶(5-FU)作用的生化调节:亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸,CF)与氟尿嘧啶(5-FU)并用,增加氟尿嘧啶(5-FU)疗效是近年来化疗的一项进展。氟尿嘧啶(5-FU)的作用机制之一是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)。TS可催化脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP),在dTMP生成过程中,TS必定先与dUMt,及5,10-甲烯四氢叶酸(CH2FH4)形成三联复合物,然后通过甲基化、解离,释放TS、dTMP及FH2等步骤,最终合成DNA。当氟尿嘧啶(5-FU)在体内被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP),则抑制TS,使不能合成dTMP,FdUMP代替dUMP与TS及CH2FH4形成之三联复合物不易解离,结果使TS失活,不能合成dTMP,也就不能合成DNA。外源给予醛氢叶酸(5-CHO-FH4),在体内转变成CH2FH4,可增加不可分离的三联复合物,亦增加氟尿嘧啶(5-FU)的效果。

NSABP的研究表明,结肠癌术后辅助氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)治疗组的5年无病生存率和总生存率高于MOF化疗组(84%比77%)。IMPACT的协作研究中,将病人分为术后氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)组与观察组,入组309例。实验组给予氟尿嘧啶(5-FU)400mg/(m2·d),亚叶酸钙(CF)20mg/(m2·d)1次/d,连用5天,每4周重复,结果表明氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)能提高3年无病生存率。

E.辅助性门静脉化疗:辅助性围术期门静脉输注化疗的理论基础是肿瘤栓子在术前和术中可进入门静脉系统,并在肝脏种植。1955年Fisher和。Tumbull发现在结肠癌切除术时,32%的病人在门静脉循环中可检测到癌细胞。由于肝脏是最主要的转移部位,因此门静脉化疗有可能降低肝转移,提高患者生存率。然而,迄今的临床研究结果未得出一致结论。Taylor等与瑞士肿瘤研究组的结果表明,术后立即给予氟尿嘧啶(5-FU)[1g/d或500mg(m2·d)]加 肝素(5000U),连用7天,能提高病人生存率。瑞士肿瘤组的结果中,门静脉化疗组与对照组的5年无病生存率分别为57%和48%(P=0.05),总的5年生存率分别为66%和55%(P=0.026),辅助化疗能使复发率和病死率分别降低21%与26%(22)。然而,Mayo、Cline/NCCTG在一组相似的临床试验中,却发现两组患者的肝转移率和5年生存率基本相同。这些结果的差异可能是由于各组例数较少且病人群体分布不一致造成。

F.辅助免疫治疗:临床研究表明,冻干卡介苗(BCG)与左旋咪唑(Lev)不能预防肿瘤复发,近年来,国外学者探索了一些新的免疫治疗途径。Hoover等将80例B2和C期大肠癌术后病人随机分为接受自体瘤苗组(受照射后的自体肿瘤细胞加冻干卡介苗(BCG),皮下注射,每周1次,连用3周)与观察组,中位随访6~5年后证实前者的无病生存率和总生存率明显高于后者。然而,ECOG在一组相似的研究中却未能重复上述结果。另一种治疗途径是用单克隆抗体作被动免疫治疗。Reithmuller等报道应用17-IA单克隆抗体能提高Dukes’C期结肠癌患者的无病生存率和总生存率。中位随访5年后证实抗体治疗能分别使病死率和复发率降低30%与27%。

②晚期大肠癌的化疗:

A.单药化疗:氟尿嘧啶(5-FU)为治疗大肠癌最有效的药物,客观有效率为20%左右,中位生存期6~8个月,其疗效与剂量强度有关。Moertel发现,如果未导致白细胞减少,氟尿嘧啶(5-FU)的有效率为9%,如果白细胞减少至1500~4500/μl,则有效率为23%。许多学者试图通过改变给药途径和方案来提高氟尿嘧啶(5-FU)的疗效。近年来,应用最普遍的是延长给药时间或持续静脉滴注。此疗法的有效率可提高到25%~50%。氟尿嘧啶(5-FU)剂量为300mg/(m2·d),持续静脉滴注数周至数月的主要毒性是黏膜炎,另有5%~25%的患者出现疼痛性红皮病为特征的手-足综合征,而氟尿嘧啶(5-FU)静脉给药的主要毒性是白细胞减少。另一种给药方式是对肝转移的患者行肝动脉化疗。初步Ⅱ期临床试验结果表明,肝动脉内持续滴注氟尿苷(5-氟脱氧尿苷,FTUDR)0.2~0.4mg/(kg·d),每28天连用14天,客观有效率为30%~80%。为了证明这一结果,业已完成了5组比较肝动脉与静脉给予氟尿苷(FUDR)和氟尿嘧啶(5-FU)随机分组临床试验,结果表明肝动脉与全身静脉给药的有效率分别为40%~60%和10%~20%。还有人应用氟尿苷(FTUDR)、LV和地塞米松(DXM)肝动脉滴注治疗33例未经治疗的33例肝转移癌,有效率为78%,中位生存期23个月。由于肝动脉化疗有效率提高,因而有必要将其有效的全身化疗更好地配合使用。

亚硝基脲类[卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(Me-CCNU)与Chlorozotozin]也是治疗大肠癌的较有效的药物之一,有效率10%~15%。司莫司汀(Me-CCNU)曾是应用较普遍的亚硝基脲类药物,但此药可导致延迟与累积性骨髓毒性,并可能引起骨髓发育不良、前白血病和急性非淋巴细胞白血病。对2067例患者的回顾性分析表明,发生上述疾病的危险性比接受其他化疗的患者大12.4倍,剂量越大,患者生存时间越长,则此种危险性越大。另外,由于在直肠癌辅助化疗中未能证实在氟尿嘧啶(5-FU)方案中加入司莫司汀(Me-CCNU有)何益处,因此,目前已不推荐使用司莫司汀(Me-CCNU)。丝裂霉素(MMC)的疗效与亚硝基脲类相似,中位缓解期约3个月,但血液学和肾毒性较大,亦不作为首选药物。

雷替曲塞(Tomudex,拓优得)可选择性抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。Zalcberg等报道对176例晚期大肠癌以此药治疗,有效率为26%,中位生存期42周,主要毒性是乏力、腹泻、白细胞减少与无症状性肝酶升高。

伊立替康(CPT-11)为拓扑异构酶抑制剂,单用对耐药性晚期大肠癌的有效率为13%,中位缓解期为33周,中位生存期41周,53%的病人可生存9个月以上。主要毒性为乙酰胆碱综合征、迟发性腹泻、中性白细胞减少以及胃肠道反应。

奥沙力铂(草酸铂)是第三代铂类化合物。Ⅱ期临床试验中,共139例氟尿嘧啶(5-FU)治疗后进展者采用奥沙力铂(草酸铂)130mg/m2,静滴2h,有效率达10%,提示奥沙力铂(草酸铂)与氟尿嘧啶(5-FU)之间无交叉耐药性。

去氧氟尿苷(5’-dFUR,氟铁龙)是一种尿嘧啶的衍生物,由LOOK首先合成,它在嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)的作用下转化为氟尿嘧啶(5-FU)而起作用。去氧氟尿苷(氟铁龙)单用有效率与氟尿嘧啶(5-FU)相似。Bajetta等报道,去氧氟尿苷(氟铁龙)对氟尿嘧啶(5-FU)耐药性大肠癌有效,提示两药之间无完全交叉耐药性。

卡培他滨(希罗达)是新一代口服嘧啶类药物,在胃肠道以原药的形式快速吸收,在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的氟尿嘧啶(5-FU)。胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是卡培他滨(希罗达)活化过程中的最后一个酶,TP在肿瘤组织中浓度高于正常组织,尤其在胃、乳腺、结直肠癌中明显高于正常组织。现应用于临床治疗化疗失败的病人。

B.联合化疗:

a. 甲氨蝶呤(MTX)+氟尿嘧啶(5-FU):细胞培养和动物实验证实,序贯使用甲氨蝶呤(MTX)和氟尿嘧啶(5-FU)可增加杀细胞作用,其机制是甲氨蝶呤(MTX)能抑制嘌呤代谢,致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸增加,并使氟尿嘧啶(5-FU)转化为活性代谢产物5-氟尿嘧啶三磷酸和5-氟-2’-脱氧尿苷酸(5-FDUMP)的量增加。方法:甲氨蝶呤(MTX) 40~800mg/m2,间隔1~24h给予氟尿嘧啶(5-FU)静推或静滴,每周或每月给药1次。但一般认为甲氨蝶呤(MTX)与氟尿嘧啶(5-FU)的间隔以24h为宜。

b.亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5FU):已经完成了不同剂量亚叶酸钙(CF)(25~500mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)(150~600mg/m2)的Ⅱ期临床试验,有效率10%~60%。文献报道的8组前瞻性随机试验比较了单用氟尿嘧啶(5-FU)与氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)的疗效,其中5组结果证实氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)的有效率显著高于单用氟尿嘧啶(5-FU),另外两组的结果表明氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(CF)能提高总生存率。

deGramont等比较了低剂量亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)与高剂量亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期大肠癌的疗效。前者(A组)用法为亚叶酸钙(CF )20mg/m2,静滴;氟尿嘧啶(5-FU )425mg/m2,静冲,连用5天,每4周重复。后者(B组)为亚叶酸钙(CF)200mg/m2,静滴2h,接着以氟尿嘧啶(5-FU) 400mg/m2,再用氟尿嘧啶(5-FU)600mg/m2,持续静滴22h,连用2天,每2周重复。可评价例数433例,结果A组与B组有效率分别为14.4%和32.6%(P=0.0004),中位无进展生存期分别为22周与27.7周(P=0.0012),中位生存期分别为56.8周与62周(P=0.067),Ⅲ~Ⅳ度毒性发生率分别为23.9%与11.1%(P=0.0004)。作者认为B组方案更为有效且毒性较低,但似未显著提高病人的总生存率。

c. 奥沙力铂(草酸铂)+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU):奥沙力铂(草酸铂)+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)作为一线方案治疗大肠癌的有效率为30%。Ⅱ期研究表明,先用奥沙力铂(草酸铂)(100mg/m2,静滴2h)再用亚叶酸钙(CF)(500mg/m2,静滴2h)然后用氟尿嘧啶(5-FU)(1.5~2.0g/m2,持续静滴24h),每2周连用2天的方案治疗46例曾接受过多程化疗的病人,有效率为46%(CR1例,PR20例),中位生存期17个月。

d.PALA+氟尿嘧啶(5-FU):嘧啶合成抑制剂PALA能减少细胞内尿嘧啶三磷酸,从而加强形成5-氟尿嘧啶三磷酸(FUTP),并使之插入RNA。目前的临床试验中,PALA用量为250mg/m2,静脉冲入,24h后再用氟尿嘧啶(5-FU)(600~2600mg/m2),有效率35%~43%。

e.干扰素+氟尿嘧啶(5-FU):体外实验证实两者有协同作用。可能机制为:干扰素可增加氟尿嘧啶(5-FU)转化为FDUMP、减少胸腺嘧啶核苷酸的合成、加强氟尿嘧啶(5-FU)导致的DNA链断裂作用、抑制胸腺嘧啶解救途径,还可能减少氟尿嘧啶(5-FU)的消除、增加药物与肿瘤细胞的接触。已经报道的5组2期试验中,氟尿嘧啶(5-FU)用法为750mg/(m2·d)×5,然后每周1次,干扰素用法为9MU,每周3次,有效率26%~63%,其疗效与其他生化调节疗法相似。

f.羟喜树碱+亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5FU):河南周口店人民医院许整等报道,大肠癌氟尿嘧啶(5FU)+亚叶酸钙(CF)治疗,加或不加羟喜树碱10mg/d,静注连用10天,治疗组(加喜树碱)25例,有效率44.0%,不加羟喜树碱者25例,有效率20%。提示羟喜树碱对大肠癌有一定疗效。

g.一般情况较差或骨髓脆弱老人可给予FT207 200~300mg,3次/d,口服或卡莫氟(HCFU)200mg,3次/d,口服,代替FT207。

4)复发及转移的治疗:

①局部复发:大肠癌病人术后应严密随访,结肠癌病人术后常规定期进行纤维结肠镜检查,直肠癌保留肛门术后患者定期肛门指诊检查,对于CEA水平升高直肠癌术后患者还应做直肠或阴道腔内超声检查及盆腔CT或MRI检查,发现局部复发病灶如果能完整切除应做根治性手术切除。

②肝转移:50%大肠癌患者经根治术后出现复发或转移,远处转移以肝转移最多见,24%大肠癌患者初诊时已有肝转移,大部分肝转移发生于原发治疗切除后3年内。肝转移的发生必须经过以下步骤:

A.大肠癌细胞脱落。

B.经门静脉到达肝脏并着床。

C.着床后形成克隆。

D.病灶周围新生血管供给营养。为了预防或延缓大肠癌术后肝转移的发生,有人应用肝动脉灌注,术后500~1000mg/d,共7天,与对照组比较,灌注对预防转移有效,但曾有胃壁坏死的报道,现改用门静脉插管灌注治疗。手术切除是肝转移癌的首选治疗方法,其手术指征应考虑以下因素:

a.虽多个肿瘤,但局限一叶无下腔静脉及门静脉受累,无明显肝硬化。

b.孤立性肝转移,无肝外其他部位转移或有其他部位转移但可以根治切除。

c.病人一般状况可耐受手术。有70%以上的肝转移病人不适合手术,可选择介入治疗,包括肝动脉化疗或肝动脉结扎、γ刀、射频及冷冻,无水酒精注射并配合化疗免疫治疗,可望延长病人的生存期。

5)生物单克隆抗体治疗:

①单克隆抗体的治疗:肿瘤相关抗原绝大多数为糖脂或蛋白,其功能仍不清楚,关于人肿瘤单克隆抗体(简称单抗)治疗的抗肿瘤效应的报道较少。大肠癌单抗Mab17-1A直接抗非分泌的37Kd糖蛋白抗原。在Hakan Mellstedt的报道中,50例转移大肠癌给予总量1~12g的Mab17-1A,每次200~500mg,其总反应率为20%(9-5-18),增大剂量时,其效果并不同步增长。唯合并输注患者自体单抗细胞(AMC)者可达45%有效率与未输AMC的比较(P=0.01)。单抗治疗基于机体完整的免疫机制,单抗结合后激活了未交联的Mab17-1A与大肠癌肿瘤相关抗原结合,从而激活各种免疫机制,最终导致肿瘤死亡。

②干扰素(IFN):它是一种生物制剂,包括α、β、γ三型。α及β干扰素抗肿瘤效果均令人失望,干扰素β抑制细胞增生能力较α及β明显。Oconnell等报道,16例经过化疗的患者给予每天肌注干扰素γ,其中13例可供评价者,1例有客观反应(锁骨上淋巴结阳性)。维持了3.5个月。

③肿瘤坏死因子:25例经应用肿瘤坏死因子,17例可供评价者,1例部分缓解。此外,在MD Anderson癌症中心,尚有与化疗或其他生物反应调节剂(Acfinomycin D-TNE)合并应用的方法。

④阿地白介素(白细胞介素-2,Interleukin-2,IL-2)合并激活杀伤淋巴细胞(LAK):Rosenberg等报道的26例晚期大肠癌,以阿地白介素(IL-2)/LAK治疗,3例有反应不明显。也有人将阿地白介素(IL-2)试用于腹内注射治疗癌性腹膜炎,但效果不肯定,有待更多研究。

2.择优方案 早期手术及术后辅助化疗,化疗方案为亚叶酸钙(CF)+氟尿嘧啶(5-FU)。

3.康复治疗 在常见的消化道肿瘤中,大肠癌患者的预后是最好的,大肠癌根治术后5年生存率为48%~55.4%,高龄患者严格掌握手术适应证,处理合并症,预后与中年患者相似,由于手术治疗和肿瘤治疗可能伤及性功能和引起精神心理上的问题,全面帮助患者做好心理准备是需要的.另外还需指导病人处理好腹壁造瘘口,恢复病人的自信心及生理机能。

2、预后:

1.大肠癌的预后较好。结肠癌根治术后5年、10年生存率均达到50%以上,直肠癌的5年、10年生存率也达到40%以上。很多因素影响大肠癌的预后。年龄小的患者临床症状往往不明显,诊断时已属晚期,且癌肿的病理类型多为分化较差的黏液腺癌,因此预后较差,结肠癌的预后比直肠癌好,直肠癌位置越低。局部复发率越高。

预防和护理

一、三级预防:

    1.大肠癌是世界上在死因顺位中列第3位的肿瘤,北美、西欧等发达国家的大肠癌更占肿瘤死亡的第1或第2位。70年代中期我国大肠癌的标化病死率男性为4.1/10万,女性为3.0/10万,分别为所有恶性肿瘤死因的第5、第6位。但是近年来我国大肠癌发病率上升的趋势令人瞩目,以上海市为例,70年代时大肠癌还只占所有恶性肿瘤的第6位,80年代已上升为第4位。尽管大肠癌的治疗手段有很大进展,但多年来晚期大肠癌的5年生存率并无多大改观。因此,大肠癌预防的意义越显重要。根据大肠癌自然史的各个不同阶段采取不同的干预措施,我们可以制订出以下的预防策略。

2.一级预防:在肿瘤发生之前,消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露,抑制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防止肿瘤的发生。大肠癌的一级预防主要包括改变生活方式如控制脂肪摄入、增加纤维膳食,积极防治癌前病变如大力防治血吸虫病、根治结肠及直肠腺瘤和息肉病。非皮质激素类消炎药阿司匹林、ω3不饱和脂肪酸、抗氧化剂维生素C、E、钙剂和维生素等作为化学预防剂应用于高危人群有一定效果,但目前仍处于临床研究阶段。对大肠腺瘤的处理近年来受到了重视,约30%~50%的病例为多发腺瘤。因此凡在直肠、乙状结肠发现有腺瘤者,均应做全结肠镜检查。同时约30%的病人在大肠腺瘤摘除后可能再长新的腺瘤,因此必须定期随访检查。有研究钙离子可直接抑制大肠上皮细胞的过度增生,可能有预防大肠腺瘤、大肠癌的作用。

3.二级预防:对结直肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前肿瘤患者。实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生存率,降低人群病死率。由于筛检不仅可以发现早期结直肠癌,也可发现大肠癌癌前病变-腺瘤性息肉,使之得以及时治疗,以防止癌变的发生。从这个意义上说,筛检既是大肠癌的二级预防措施,也是行之有效的一级预防手段。

目前最常用的筛检手段为肛门指诊,粪便潜血试验和乙状结肠镜(SIG),而全结肠镜和气钡双重X线检查因操作复杂,费用昂贵主要用于做诊断检查而不宜作为筛检手段。

1)肛门指诊:肛门指诊简单易行,可查达距肛门8cm内的直肠,国人大肠癌30%~50%在此范围内,但欧美大肠癌中仅10%可为肛门指诊查及。

2)粪便潜血试验:肠道不显性出血是大肠癌及大肠腺瘤最常见的早期症状,自1967年Greegor首先用粪便潜血试验筛检大肠癌以来,由于其经济、简便、安全,一直是应用最为广泛的大肠癌筛检手段。

3)乙状结肠镜:Gilbertsen早在50年代初开始用乙状结肠镜对大肠癌和息肉做筛检,在25年内对85487人次做了乙状结肠镜检查。美国癌症协会(ACS)的大肠癌筛检指南规定50岁以上者每3~5年做1次乙状结肠镜检查。

70年代中期以后纤维乙状结肠镜逐渐替代了硬镜,到1992年在美国有80%的家庭医师已装备并使用60cm纤维SIG。据估计35cm纤维镜可查达40%的大肠病变,60cm可发现55%的病变。

3.三级预防:对临床肿瘤患者积极治疗,以提高患者的生活质量并延长生存期。

4.危险因素及干预措施 大肠癌的病因虽然在世界各国做了许多研究工作,至今尚未完全阐明,目前认为主要与环境因素关系密切。其他因素亦有影响,为多因素共同作用的结果。

1)环境因素:流行病学研究表明,大约有70%~90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关,而其中40%~60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联。根据调查发现高发率国家的饮食具有高脂肪、高动物蛋白,尤其是牛肉,少纤维及精制碳水化合物,即所谓“西方化饮食”的特点,其中高脂肪饮食的影响最为明显,特别是左半结肠癌的发病关系密切。人群调查资料显示:蔬菜能明显降低大肠癌发病率的危险性。水果、维生素E及某些矿物质对降低大肠癌发生率也有一定作用。

2)遗传因素:大肠癌患者的子女患大肠癌的危险性比一般人群高2~4倍,约10%~15%的大肠癌发生在一级亲属(父母、兄弟、姐妹、子女)中有患大肠癌的人群中。目前已有两种遗传性易患大肠癌的综合征被确定:一为家族性大肠腺瘤病,子女中发病率约50%,患者5~10岁时大肠开始出现腺瘤,如不治疗,癌变率高(20岁时约50%,45岁时约90%)。第二为遗传性非息肉性大肠癌,一级亲属中发病率可高达80%,占全部大肠病人的5%~6%。近年来分子水平的研究也证实大肠癌的发生与基因变化的累积有关。最常见的有:K-ras基因点突变,染色体17P上的生长抑制基因P53突变,染色体5上的等位基因丢失(APC基因)以及染色体18q上的生长抑制基因DCC突变。这些基因的突变在散发性的大肠癌中常见。

3)大肠慢性炎症:以溃疡性结肠炎与大肠癌关系最为密切,发生大肠癌的危险性比同年龄组人群高5~11倍。一般在患病10年后可以发生癌变,随年龄而增加,每10年约有10%~20%发生癌变。

4)大肠腺瘤:大肠腺瘤与大肠癌关系密切,一般认为大部分大肠癌患者是经过腺瘤阶段演变而来,不可否认也有部分患者不经过腺瘤阶段而直接发生癌变。临床上对发现的腺瘤及时切除,大肠癌的发生率则有所下降。多发性家族息肉病是一种常染色体显性遗传疾病,其子女50%左右发病,发病患者如不及时合理的治疗,将100%发生癌变。Gardner综合征及Turcot综合征也是遗传性疾病,比家族性息肉少见,其大肠内腺瘤易发生癌变。

5)其他:血吸虫病流行区也为大肠癌高发区。血吸虫病诱发的大肠癌多发于直乙状结肠。发病年龄较早;放射线损害、输尿管乙状结肠吻合术后病人及胆囊切除后病人,大肠癌发病率均较高。

5.社区干预:社区应建立老年医疗体系和网络,为每位老年人建立医疗档案,定期开展医疗保健讲座,指导老人合理膳食,保证营养,包括饮食中微量元素成分。注重身体锻炼,提高自身免疫力,每半年查肛门指诊1次,便潜血1次。如有异常,进一步查纤维结肠镜。

一、护理

  浸润型和胶样型以及分化程度低的大肠癌恶性程度高,预后常不佳。诊断时临床分期以及能否手术切除、是否积极治疗对预后均有明显影响。

并发病症

一、并发病症

  早期肠梗阻、肠套叠;晚期表现急性腹膜炎、腹部脓肿、肝转移、骨转移、全身衰竭等。

饮食保健

一、饮食

  合理膳食。

概述

疾病名称:老年人大肠肿瘤

是否属于医保:非医保疾病

传染性:该病不具备传染性

挂号的科室:胃肠外科,肿瘤科

多发人群:60岁以上老年人好发

治疗费用:市三甲医院约(20000 —— 60000元)

治愈率:外科手术治愈率约为60%

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