捷诺达 西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

通  用  名
西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)
商品商标
捷诺达 [注]
包装规格
50mg:0.85gx7片x4板/盒
剂型/型号
薄膜衣片剂
生产企业
杭州默沙东制药有限公司
批准文号
零售价格
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捷诺达 西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)商品详情

通用名称
西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)
商品名
捷诺达
英文名称
Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets
汉语拼音
Xi Ge Lie Ting Er Jia Shuang Gua Pian ( Ⅱ )
生产厂家
杭州默沙东制药有限公司
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【执行标准】
进口注册标准JX20140167
【性状】
本品为淡粉色异形薄膜衣片,除去包衣后显白色。
【药理毒理】
药理作用本品为西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。磷酸西格列汀西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外,GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1和GIP促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。盐酸二甲双胍二甲双胍可改善2型糖尿病患者糖耐量,能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外,一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖,也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应,但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究目前无西格列汀二甲双胍复方的非临床安全性的研究数据,以下数据来源于西格列汀和二甲双胍单药的研究结果。磷酸西格列汀重复给药:犬经口给予西格列汀,每日2、10和50mg/kg,连续 53周,试验中未见不良反应剂量为10mg/kg,按照成人每日推荐剂量100mg计算,上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。50mg/kg组的犬,出现了一过性给药相关的体征,其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第14~27周,50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第53周未见发生骨骼肌退化,提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量50mg/kg的动物全身暴露量为人体暴露量的26倍。遗传毒性:西格列汀未显示遗传毒性。生殖毒性:大鼠经口灌胃西格列汀125、250、和1000mg/kg,雄性大鼠于交配前、交配期间以及计划的中止期间(总共大约8周)给药4周,雌性大鼠自交配前2周至孕第7日给药。在125 mg/kg剂量组未见生育力的不良反应(按AUC比较,暴露量大约是人最大临床推荐剂量(MRHD 100mg/日时人体药物暴露量的12倍)。在中高剂量时,雌性大鼠中未观察到与剂量相关的药物重吸收增加(按AUC比较,暴露量大约是MRHD的25倍和100倍)。大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时,观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形(缺失、发育不全和波状肋骨)发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀250mg/kg/日、兔给予125mg/kg/日(按AUC计算,相当千MRHD 100mg的22倍)时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。致癌性:小鼠2年经口给予西格列汀500mg/kg/日,未见肿瘤发生率增加。大鼠2年经口给予西格列汀,剂量为50、150和500mg/kg/日,在500mg/kg/日组雄性大鼠中,可见肝腺瘤和肝癌发生率增加;在500mg/kg/日组雌性大鼠中,可见肝癌发生率增加。按AUC计算,500mg/kg/日相当于MRHD 100mg的60倍,此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日150mg/kg/日(按AUC计算,相当于MRHD 100mg的20倍)。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关,因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用,这一发现对人类临床使用的意义不明。二甲双胍遗传毒性:二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变测试,人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。生殖毒性:给予二甲双胍600mg/kg/日,雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响,此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。致癌性:大鼠给予二甲双胍900mg/Kg/日104周,小鼠给予二甲双胍1500mg/Kg/日91周,按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加,900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。
【药代动力学】
本品一项在健康受试者中开展的权威性生物等效性研究表明,本品(西格列汀/盐酸二甲双胍)的50mg/500mg和50mg/1000mg复方片剂与联合服用相应剂量磷酸西格列汀(JANUVIA®)和盐酸二甲双胍是生物等效的。由于目前已经证明已有的最低和最高剂量规格复方片剂的生物等效性,因此生物等效也适用于(西格列汀/二甲双胍)50mg/850mg固定剂量联合(FDC)片剂。吸收磷酸西格列汀西格列汀的绝对生物利用度约为87%。同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。盐酸二甲双胍空腹条件下服用盐酸二甲双胍500mg片后,药物的绝对生物利用度约为50~60%。有试验研究了单次口服500~1500mg以及850~2550mg盐酸二甲双胍片的吸收,结果发现,随着药物剂量增加药物的吸收比例并没有增加,这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少了。食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间,在数值上表现为进食后物的平均峰值血药浓度(Cmax)降低了约40%,血药浓度-时间的曲线下面积(AUC)减少了25%,另外,与空腹服药相比,进食后再服用850mg的药片会使得药物达到峰值血药浓度(Tmax)的时间延迟35分钟。上述药代动力学变化的临床意义目前还不清楚。分布磷酸西格列汀健康受试者接受单次静脉注射西格列汀100mg后药物达到稳态时的平均分布体积约为198升。能够与血浆蛋白可逆性结合的西格列汀比例很低(38%)。盐酸二甲双胍单次口服盐酸二甲双胍片850mg后,二甲双胍的平均表观分布容积为654±358L。磺酰脲类药物与血浆蛋白的结合比例在90%以上,与之相比二甲双胍则很少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里,且分布的量与时间很可能存在函数关系。按照常规临床剂量和用法服用盐酸二甲双胍片以后,达到稳态血药浓度的时间约为24~48小时,血药浓度一般<1mcg/mL。二甲双胍的对照临床试验表明,即使是服用最高剂量的二甲双胍,药物的最大血药浓度也不会超过5mcg/mL。代谢磷酸西格列汀西格列汀主要以原形通过尿液排泄,体内的代谢只占很少的部分。约有79%的西格列汀以原形通过尿液排泄。口服以[“C]标记的西格列汀以后,约有16%的放射能以西格列汀代谢产物的形式排泄。血浆中能够检测到微量水平的6种代谢产物,且这些代谢产物与西格列汀抑制血浆DPP-4的行为无关。体外试验表明,与西格列汀的少量代谢过程有关的酶主要是CYP3A4,CYP2C8对这一过程也有影响。盐酸二甲双胍在正常受试者中开展的二甲双胍静脉内单次给药研究表明,二甲双胍以原形经尿液排泄,而且既不经过肝脏代谢(人体内没有检测到任何代谢物)也不通过胆汁排泄。清除磷酸西格列汀健康受试者口服以[14C]标记的西格列汀,在给药后的一周以内,约100%的放射能都通过粪便(13%)和尿液(87%)清除了。口服100mg西格列汀后,药物的表观终末半衰期约为12.4小时,肾脏清除率约为350mL/min。西格列汀的清除主要是通过肾脏的排泄并参与了活性肾小管分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3(hOAT-3)的底物,这种转运蛋白可能参与了西格列汀经肾脏清除的过程。hOAT-3在西格列汀运输过程中的临床关联还不是很清楚。西格列汀也是p-糖蛋白的一个底物,这种糖蛋白也可能参与并西格列汀在肾脏的清除。尽管如此,作为p-糖蛋白抑制剂的环孢霉素却并不能降低西格列汀的肾脏清除率。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍的肾脏清除率大约是肌酐清除率的3.5倍,这说明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。口服二甲双胍后,约90%的吸收药物在24小时内经肾脏途径清除,药物的血浆清除半衰期约为6.2小时。血液中药物的清除半衰期约为17.6小时,这说明红细胞集块可能是药物分布的一个小室。2型糖尿病患者磷酸西格列汀一般情况下,西格列汀在2型糖尿病患者体内的药代动力学与其在健康受试者体内的药代动力学相近。盐酸二甲双胍在肾功能正常的情况下,2型糖尿病患者和正常受试者的单剂量或多剂量药代动力学没有差别,在常用临床剂量范围内也没有观察到二甲双胍在体内的累积。肾损害患者磷酸西格列汀临床试验中可以观察到,与健康对照组正常肾功能受试者相比,中度肾损害的患者(eGFR介于30-45mL/min/1.73m2)西格列汀的血浆AUC值升高了2倍左右,重度肾损害(eGFR<30mL/min/1.73m2)包括终末期肾病血液透析的患者的AUC值升高了4倍左右。盐酸二甲双胍肾功能减退患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长,肾脏清除率下降(参见禁忌和注意事项)。肝损害磷酸西格列汀中度肝损害(Child-Pugh评分7~9分)的患者在服用了磷酸西格列汀100mg以后,西格列汀的平均AUC和Cmax与对照组的健康受试者相比分别高出了21%和13%.目前认为这种差别可能没有临床意义。目前还没有关于重度肝损害(Child-Pugh评分>9分)患者的资料。但由于西格列汀主要是通过肾脏清除,因此严重的肝损害应当不会影响西格列汀的药代动力学。盐酸二甲双胍目前尚无二甲双胍在肝损害患者中的药代动力学研究。性别磷酸西格列汀基于对I期药代动力学数据的综合分析以及1期和I期数据的人口药代动力学分析,性别对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。盐酸二甲双胍从性别角度分析发现正常受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍药代动力学参数没有显著差异。同样的,在2型糖尿病患者中开展的对照临床研究表明,二甲双胍的抗高血糖效果在男性患者与女性患者中是相似的。老年患者磷酸西格列汀基于对期和I期数据的人口药代动力学分析,年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者(65~80岁)西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约19%。盐酸二甲双胍从有限的以老年健康受试者为研究对象的二甲双胍对照药代动力学研究来看,与健康的青年受试者相比,老年患者二甲双胍的总血浆清除率下降、半衰期延长、Cmax增加。从这些数据看来,二甲双胍的药代动力学随着患者年龄而发生改变主要是因为患者的肾功能随着年龄的增加而发生了变化。儿童还没有在儿童患者中开展关于本品的研究。种族磷酸西格列汀基于对I期药代动力学数据的综合分析以及I期和I期数据的人口药代动力学分析,种族对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。这里所说的种族包括白人、西班牙人、黑人、亚洲人以及其他种族。盐酸二甲双胍目前还没有试验从种族角度来研究二甲双胍的药代动力学参数。在2型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验表明,白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲双胍的抗高血糖效果相当。体重指数(BMI)磷酸西格列汀基于对I期药代动力学数据的综合分析以及I期和日期数据的人口药代动力学分析,体重指数(BMI)对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。
【适应症】
本品配合饮食和运动治疗,用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
【用法用量】
一般建议:用本品进行降糖治疗时,应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量,但不能超过磷酸西格列汀100mg和二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。通常的给药方法是每日两次,餐中服药,并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。剂量推荐:根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次,餐中服药。可供选择的药物剂量有:50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者:对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者,本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次(每日总剂量100mg)再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗,现需要更换治疗方案的患者:对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗,现需要更换治疗方案的患者,本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。对肾损害患者用药的建议如下:因本品含有二甲双胍,在开始本品治疗前应评估肾功能,并在开始治疗后应进行定期评估。对于肾小球滤过率(eGFR)<45 mL/min/1.73m2的患者禁用本品(参见禁忌和注意事项)。建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量。对于eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者,无需调整剂量;对于eGFR 45~59mL/min/1.73m2的患者,建议根据患者情况酌情减量;对于eGFR<45 mL/min/1.73m2的患者禁用。因碘化造影剂成像检查而停药:因本品含有二甲双胍,对于eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者,或将接受动脉内碘化造影剂的患者,需在接受碘化造影剂成像检查时或之前停用本品。在成像检查后48小时重新评估 eGFR;若肾功能适当,可重新开始本品治疗(参见注意事项)。
【不良反应】
临床试验经验因为临床试验是在不同条件下进行的,因此,不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较,并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。西格列汀和二甲双胍联合治疗初始联合治疗在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中,患者的初始治疗方案为西格列汀50mg,每日两次,联合使用二甲双胍500mg或1000mg,每日两次,联合治疗组患者中发生率≥5%(并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者)的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)可参见表1。表1西格列汀和二甲双胍初始联合治疗:联合治疗组患者中发生率≥5%(并且发生率超过接受安慰剂治疗的患者)的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)↑患者数量(%)安慰剂西格列汀100mg q.d二甲双胍500或1000mgb.i.d↑↑西格列汀50mg b.i.d+二甲双胍500或1000mgb.i.d↑↑N=176N=179N=364N=372腹泻7(4.0)5(2.8)28(7.7)28(7.5)上呼吸道感染9(5.1)8(4.5)19(5.2)23(6.2)头痛5(2.8)14(3.8)14(3.8)22(5.9)↑意向治疗人群↑↑将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗在一项为期24周的安慰剂对照试验中,二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中464例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀100mg,每日一次的治疗,237例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中,不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率≥5%(并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者)的不良反应(无论研究者对因果关系的评估结果如何)。低血糖和胃肠道不良事件两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。联合治疗组患者报告的低血糖(无论研究者对发生低血糖的原因如何评定)与二甲双胍+安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定;不需要同时测量血糖水平。参见表2。在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中,预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。参见表2。表2联合治疗组患者报告的低血糖和预定的胃肠道不良反应事件(无论研究者对因果关系的评估如何)↑患者数量(%)西格列汀+二甲双胍为初始治疗的研究在二甲双胍基础上添加西格列汀治疗的研究安慰剂西格列汀100mg q.d二甲双胍500或1000mgb.i.d↑↑西格列汀50mg b.i.d+二甲双胍500或1000mgb.i.d↑↑安慰剂+二甲双胍≥1500mg/天西格列汀100mgq.d.+二甲双胍≥1500mg/天N=176N=179N=364N=372N=237N=464低血糖1(0.6)1(0.6)3(0.8)6(1.6)5(2.1)6(1.3)腹泻7(4.0)5(2.8)28(7.7)28(7.5)6(2.5)11(2.4)恶心2(1.1)2(1.1)20(5.5)18(4.8)2(0.8)6(1.3)呕吐1(0.6)0(0.0)2(0.5)8(2.1)2(0.8)5(1.1)腹痛↑4(2.3)6(3.4)14(3.8)11(3.0)9(3.8)10(2.2)↑在初始治疗的研究中,患者的腹痛症状中包括腹部不适。↑↑将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗在一项为期24周的安慰剂对照试验中,接受格列美脲≥4mg/天和二甲双胍≥1500mg/天治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀100mg/天和安慰剂治疗(磷酸西格列汀,N=116;安慰剂,N=113)。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%(并且比接受安慰剂患者更常见)的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)是:低血糖(表3)和头痛(6.9%,2.7%)。西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗在一项安慰剂对照的研究中,磷酸西格列汀100mg做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(磷酸西格列汀,N=181;安慰剂,N=97)。第18周,西格列汀治疗组的患者(N=170)中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=92)更常见的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)是:上呼吸道感染(磷酸西格列汀,5.5%;安慰剂,5.2%)和鼻咽炎(6.1%,4.1%)。第54周,西格列汀治疗组的患者中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)是:上呼吸道感染(磷酸西格列汀,15.5%;安慰剂,6.2%)、鼻咽炎(11.0%,9.3%)、周围性水肿(8.3%,5.2%)以及头痛(5.5%,4.1%)。西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗在一项24周安慰剂对照的研究中,磷酸西格列汀100mg做为添加治疗用于接受二甲双胍(≥1500mg/日)和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=233)更常见的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)是低血糖(参见表3)。在另一项为期24周的研究中,西格列汀作为添加疗法同时进行胰岛素强化治疗(加用或不加用二甲双胍),发生率≥1%并且西格列汀联合甲双胍治疗组高于安慰剂联合二甲双胍治疗组的唯一不良反应是呕吐(西格列汀联合二甲双胍治疗组,1.1%;安慰剂联合二甲双胍治疗组,0.4%)。低血糖当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时,报告至少一次低血糖不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比(参见表3)表3安慰剂对照临床研究中磷酸西格列汀和二甲双胍联用与格列美脲或胰岛素同时给药,低血糖的发生率和比例↑(无论研究者对因果关系的评估如何)添加至格列美脲+二甲双胍(24周)磷酸西格列汀100mg+二甲双胍+格列美脲安慰剂+二甲双胍+格列美脲N=116N=113总体(%)19(16.4)1(0.9)发生率(事件/患者一年)↕0.820.02重度(%)0(0.0)0(0.0)添加至胰岛素+二甲双胍(24周)磷酸西格列汀100mg+二甲双胍+胰岛素安慰剂+二甲双胍+胰岛素N=229N=233总体(%)35(15.3)19(0.82)发生率(事件/患者一年)↕0.980.61重度(%)1(0.4)1(0.4)↑低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告;不需要当时的血糖测量结果:意向治疗人群。↕基于事件总数(即一例患者可能有多例事件)。?重度低血糖事件的定义是需要医疗支持或出现意识水平下降或无意识或癫痫发作的事件。在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中,在添加磷酸西格列汀的18周治疗期间,患者低血糖的总体发生率为2.2%,在添加安慰剂的患者中为0.0%。在54周期间,添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为3.9%,在添加安慰剂的患者中为1.0%。胰腺炎在19项包含10246名随机接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相应的(活性或安慰剂)对照(N=4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中,每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为0.1/100患者-年(西格列汀治疗组共计4708患者-年中,4名患者出现一次不良事件,对照组共计3942患者-年中,4名患者出现一次不良事件)。同时见下文TECOS心血管安全性研究。(参见注意事项,胰腺炎)。在西格列汀和二甲双胍联合治疗下,生命体征或心电图(包括QTc间期)未出现有临床意义的变化。西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应西格列汀已报告的不良反应在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件(不考虑研究者对因果关系的评估)是鼻咽炎。二甲双胍已报告的不良反应*二甲双胍治疗的患者中发生率>5%且比接受安慰剂患者更常见的已报告的不良反应(不考虑因果关系)是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收,但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内,引起乳酸性酸中毒罕见。TECOS心血管安全性研究西格列汀心血管临床结果评估试验(TECOS)中,意向性治疗人群中的7332例患者接受西格列汀100mg每日一次(若基线估计肾小球滤过率(eGFR)≥30且<50mL/min/1.73m2,则为50mg每日一次),意向性治疗人群中7339例患者接受安慰剂治疗。在常规治疗的基础上补充这两种研究治疗,旨在改善糖化血红蛋白(HbA1o)和心血管(CV)风险因素。研究人群共有2004例≥75岁的患者(970例接受西格列汀治疗,1034例接受安慰剂治疗)。西格列汀治疗患者中严重不良事件的整体发生率与安慰剂治疗患者相似。预先设定的糖尿病相关并发症的评估显示,治疗组间的发生率类似,包括感染(西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为18.4%和17.7%)和肾功能衰竭(西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为1.4%和1.5%)。≥75岁患者中的不良事件特征与整体人群大致类似。意向性治疗人群中,在基线时使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中,西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为2.7%和2.5%;在基线时不使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中,西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为1.0%和0.7%。西格列汀和安慰剂治疗患者中,经裁定确认的胰腺炎事件的发生率分别为0.3%和0.2%。西格列汀和安慰剂治疗患者中,经裁定确认的恶性肿瘤事件的发生率分别为3.7%和4.0%。上市后经验:在本品或其成分之一西格列汀上市使用后,有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告,通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。过敏反应,包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害,包括Stevens-Johnson综合征(参见禁忌和注意事项,磷酸西格列汀,过敏反应);急性胰腺炎,包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎(参见注意事项,胰腺炎);肾功能恶化,包括急性肾功能衰竭(有时候需要透析)(参见禁忌和注意事项);大疱性类天疱疮(参见注意事项,大疱性类天疱疮);上呼吸道感染;肝酶水平升高;便秘;呕吐;头痛;重度和失能性关节痛;肌痛;肢体疼痛;背痛;瘙痒;口腔溃疡、口腔炎;胆汁淤积性、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤。实验室检查磷酸西格列汀在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中,由于嗜中性粒细胞小幅度增加,观察到白细胞计数出现小幅度增加(相对于安慰剂,白细胞的差异大约为200细胞/uL;白细胞的基线平均值大约为6600细胞/uL)。实验室参数的变化被视为没有临床意义。盐酸二甲双胍在二甲双胍的一项为期29周的对照试验中,在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下,但没有临床表现。这种维生素B12水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致,然而,该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解(参见注意事项-盐酸二甲双胍)。
【禁忌症】
本品(磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍)的禁忌包括:1、因本品含有二甲双胍,重度肾损害(eGFR<45mL/min/1.73m2)(参见注意事项,盐酸二甲双胍,肾损害)。2、已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏(参见注意事项,磷酸西格列汀,过敏反应和不良反应,上市后经验)。3、急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒在内,无论是否伴有昏迷。对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者,应暂时停止本品治疗,因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变(参见注意事项:盐酸二甲双胍)。
【儿童用药】
尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。
【老年患者用药】
本品因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄,而年龄的增长是与肾功能下降相关的,因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能,并在此基础上谨慎选择药物剂量(参见注意事项-肾功能监测)。磷酸西格列汀临床试验的结果表明,西格列汀在老年人群(≥65岁)中的安全性和疗效与年轻患者(<65岁)相当。盐酸二甲双胍二甲双胍的对照临床试验并没有招募到足够数量的老年患者,因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同,尽管从其他已经取得的临床报道来看,还没有发现老年患者和年轻患者对药物反应的区别。
【药物相互作用】
西格列汀和二甲双胍对于2型糖尿病患者,西格列汀(50mg,每日两次)和二甲双胍(1000mg,每日两次)多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用,但是,已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。磷酸西格列汀研究药物相互作用的试验表明,西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响:二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明,西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6,也不会诱导产生CYP3A4。已经有研究对2型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指2型糖尿病患者经常服用的药物,包括降胆固醇药物(如他汀类、贝特类、依折麦布)、抗血小板药物(如氯吡格雷)、降压药(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪)、镇痛和非甾体抗炎药(如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔)、抗抑郁药(如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林)、抗组胺药(如西替利嗪)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(如西地那非)。当地高辛与西格列汀合用时,西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC,11%)和平均峰药浓度(Cmax,18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此,对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用100mg 西格列汀和600mg环孢霉素(一种强效的p-糖蛋白抑制剂)时,西格列汀药代动力学曲线的AUC和Cmax分别增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。盐酸二甲双胍格列本脲:一项以2型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明,二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低,但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验,且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性,因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。呋塞米:一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明,联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血Cmax值增加了22%,ACU值增加了15%,但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的Cmax值比单独用药时降低了31%,AUC值减少了12%,药物的终末半衰期减少了32%,但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。硝苯地平:一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明,与硝苯地平合用可以使二甲双胍的Cmax值升高20%,AUC升高9%,并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。降低二甲双胍清除率的药物;伴随使用干扰涉及二甲双胍肾消除的常见肾小管转运系统的药物(例如有机阳离子转运蛋白-2[OCT2]/多药物和毒素外排蛋白[MATE]抑制剂,如雷诺嗪、凡德他尼、多替拉韦和西咪替丁)可能会増加系统性二甲双胍暴露,并可能增加乳酸性酸中毒的风险。需考虑伴随用药的获益和风险。其他药物:有些药物容易引起高血糖,从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物,则医生应当密切监测患者的血糖,保证血糖控制良好。在健康受试者中开展的试验表明,单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合,与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合,因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小,这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
【药物过量】
磷酸西格列汀以健康受试者为研究对象的对照临床试验表明,受试者对西格列汀800mg的单次给药剂量通常都能很好地耐受。在一项西格列汀剂量为800mg的试验中,观察到有患者出现了QTc轻度延长,但这种变化没有临床意义(参见临床药理学,药效学,心脏电生理学)。在临床研究中,尚未获得剂量大于800mg的经验。在I期多次给药研究中,当西格列汀的最大剂量为每日600mg,最长为期10天和每日400mg,最长为期28天时,未出现剂量相关的临床不良反应。一旦发生药物过量的情况,医生应当采取一些常用的辅助措施对症处理,例如清除胃肠道中没有吸收的药物、使用临床监护设备(包括测量心电图),必要时还要给予相应的辅助治疗。西格列汀可中度经透析清除。临床试验中,经过3~4小时的血液透析,大约可以清除药物剂量的13.5%。必要时也可根据临床情况延长血液透析的时间。目前还不知道西格列汀能否通过腹膜透析清除。盐酸二甲双胍临床上曾经发生过患者服用过量盐酸二甲双胍的事件,甚至包括剂量超过50g的药物过量事件。服用二甲双胍的患者中约有10%的人报告发生了低血糖,但还没有发现低血糖与服用盐酸二甲双胍有任何因果关系。二甲双胍过量的病例中约有32%的患者报告发生了乳酸酸中毒(参见注意事项-盐酸二甲双胍)。二甲双胍是可以被透析清除的,在血流动力学良好的情况下清除率可达170mL/min。因此,血液透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物。
【贮藏】
在30℃以下保存。
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