汇德立康 伏立康唑胶囊

通  用  名
伏立康唑胶囊
商品商标
汇德立康 [注]
包装规格
50mgx4粒x2板/盒
剂型/型号
胶囊剂
生产企业
四川美大康华康药业有限公司
批准文号
零售价格
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汇德立康 伏立康唑胶囊商品详情

通用名称
伏立康唑胶囊
商品名
汇德立康
英文名称
Voriconazole Capsules
汉语拼音
Fulikangzuo Jiaonang
生产厂家
四川美大康华康药业有限公司
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【执行标准】
《中国药典》2015年版二部
【性状】
本品内容物为白色或类白色颗粒。
【药理毒理】
伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现,伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中,最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性,并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性,这是唑类抗真菌药的特点。微生物学临床试验表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉;念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见后面的临床经验部分)。其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢菌属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、荆状外瓶霉、裘氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属、包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2µg/ml的浓度范围,可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是,最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败,在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中,也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性,很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低,与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。在赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的临床资料中,重复给药的毒性研究表明,SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。因为在豚鼠最大化试验(GMPT)中得到阳性结果,处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性表明赋形剂SBECD对人类没有特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂,有证据表明其对啮齿类动物有致癌性,所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果,静脉制剂的疗程不应超过6个月。
【药代动力学】
一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其药代动力学特点(包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性,药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg时,估计暴露量(AUCt)平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量,每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全,给药1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的Cmax和AUCt分别减少34%和24%,胃液pH值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6L/kg,提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中,对8名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性,例如:15-20%的亚洲人术语弱代谢者,而白人和黑人中的代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代谢者的药物暴露量(AUCt)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%,该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(94%)在给药(静脉滴注或口服)后96小时内经尿排出。伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时,由于其非线性药代动力学特点,终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学·药效动力学的关系在10项治疗研究中,受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床试验资料中药代动力学·药效动力学的分析发现,伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学性别在一项多剂量口服给药的试验中,健康年轻女性的Cmax和AUCt较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同一试验中,健康老年女性的Cmax和AUCt与健康老年男性(≥65岁)无显著差异。临床应用中,不同性别的患者无需调整剂量,伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿,因此,无需按照性别调整剂量。老年人在一项多剂量口服给药的研究中,健康老年男性(≥65岁)的Cmax和AUCt较健康年轻男性(18-45岁)分别高61%和85%。但健康老年女性(≥65岁)的Cmax和AUCt与健康年轻女性(18-45岁)无显著性差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者应用本品无需调整剂量。儿童儿童患者的推荐静脉用药剂量是根据82例2岁到(12岁的免疫缺陷儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的,在3个药代动力学试验中对这些儿童进行了评价(探讨了3和4mg/kg单剂静脉用药,3,4,6和8mg/kg每日2次多剂静脉用药,4和6mg/kg每日2次剂量多剂口服用药)。大多数患者接受了一个以上的计量水平,最长给药期为30天。儿童患者和成年人的群体药代动力学数据比较显示,为使暴露量与成年人4mg/kg每日2次静脉维持剂量的暴露量相当,儿童患者中的静脉维持剂量应当为7mg/kg每日2次。相对于成年人来看,儿童患者的静脉维持剂量较高,这是由于儿童的肝脏质量与体重的比值相对较高,所以儿童的清除能力较高,为了达到与成年人3mg/kg每日2次静脉维持剂量相当的暴露量,儿童患者中的静脉维持剂量应当为4mg/kg每日2次。儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47例2岁到12岁的免疫缺陷儿童患者的群体药代动力学分析提出的,这一药代动力学研究评价了多剂量口服干混悬剂4和6mg/kg每日两次的药代动力学数据。儿童患者和成年人的群体药代动力学数据比较显示,为使暴露量与成年人200mg每日2次维持剂量的暴露量相当,儿童患者需要口服干混悬剂200mg每日2次,不论体重如何,在儿童患者中,大体趋势是低体重者生物利用度较低,较高体重者生物利用度较高(接近在成人中已证实的程度)。根据群体药代动力学分析,2岁到12岁的儿童不需要使用负荷剂量,也不需要根据年龄进行剂量调整。但营养不良及相对其年龄而言的极低体重儿童患者生物利用度较低,在这种情况下,推荐静脉使用伏立康唑。肾功能损害者肾功能正常、以及轻度(肌酐清除率为41-60ml/min)至重度(肌酐清除率为20ml/min)肾功能减退患者分别口服本品单剂200mg,伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能减退者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者(血肌酐值2.5mg/dl)应用本品时,可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。肝功能损害者单剂口服伏立康唑200mg后,轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A和B)的AUCt较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。在一项多剂量口服给药的研究中,中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次,每次100mg;肝功能正常者每日2次,每次200mg,结果两者AUCt相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用量】和【注意事项】。
【适应症】
本品是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
【用法用量】
伏立康唑胶囊应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质,如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正(参见【注意事项】)。成人用药静脉滴注和口服的互换用法无论是静脉滴注或是口服给药,首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂和生物利用度很高(96%),所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换,详细剂量见下表静脉滴注负荷剂量(适用于第1个24小时)每12小时给药1次,每次6mg/kg(适用于第1个24小时)维持剂量(开始用药24小时以后)每日给药2次,每次4mg/kg口服患者体重≥40kg患者体重40kg负荷剂量(适用于第1个24小时)每12小时给药1次,每次400mg(适用于第1个24小时)每12小时给药1次,每次400mg(适用于第1个24小时)维持剂量(开始用药24小时以后)每日给药2次,每次200mg每日给药2次,每次100mg序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗,此时口服给药无需给予负荷剂量,因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下:负荷剂量每12小时静脉滴注1次,每次6mg/kg(适用于第1个24小时)维持剂量静脉滴注口服#4mg/kg每12小时给药1次200mg每12小时给药1次注:#口服维持剂量:体重≥40kg者,每12小时1次,每次200mg;体重40kg的成年患者,每12小时1次,每次100mg。疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。剂量调整在使用本品治疗过程中,医生应当严密监测其潜在的不良反应,并根据患者具体情况及时调整药物方案,参见【不良反应】和【注意事项】。口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者口服剂量可增加至每日2次,每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量,口服给药的维持剂量可以每次减50mg,逐渐减到每日2次,每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次,每次100mg)。与苯妥因合用时,伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次,增加到400mg每日两次(体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次,增加到200mg每日两次)。参见【注意事项】和【药物相互作用】。与利福布汀合用时,伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次,增加到350mg每日两次(体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次,增加到200mg每日两次)。参见【注意事项】和【药物相互作用】。静脉给药:如果患者不能耐受每日2次,每次4mg/kg静脉滴注,可减为每日2次,每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时,建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次,每次5mg/kg,参见【注意事项】和【药物相互作用】。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功能损害者用药肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此,肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药理毒理】。中度到严重肾功能减退(肌酐清除率50ml/min)的患者应用本品时,可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选用口服给药。除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平,如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限,不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)在血液透析中的清除率为55ml/min。肝功能损害者用药急性肝损害者(谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高)无需调整剂量,但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者(Child-Pugh C)应用本品的研究。有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征(如黄疸)有关,因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。儿童用药伏立康唑在2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。因此不推荐2岁以下的儿童使用伏立康唑。2岁到12岁的儿童中推荐的维持用药方案如下:静脉*口服**负荷剂量口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量维持治疗7mg/kg,每日2次200mg每日2次*基于对82例2岁到12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。**基于对47例2岁到12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到12岁的儿童患者应用本品还没有进行研究。对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童人群中研究伏立康唑干混悬剂和胶囊剂的生物等效性。通常认为儿童胃肠转移时间有限,故胶囊剂在儿童人群中的吸收可能与成人不同。因此推荐2-12岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。如果儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次的静脉用药,根据群体药代动力学分析和以往的临床经验,可以考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例,给予伏立康唑的维持剂量,即每12小时1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治疗有效。青少年(12岁到16岁)本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗研究中,对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。
【不良反应】
总体情况在治疗试验中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的,导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。关于不良反应的讨论以下表格中的数据来源于1655例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群,包括免疫功能低下的患者,例如:血液系统恶性肿瘤患者,HIV患者,以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占62%,平均年龄46岁(11-90岁,其中12-18岁的患者51例),白种人占78%,黑种人占10%。在最初的注册申报资料中,561例患者伏立康唑的疗程超过12周,136例疗程超过6个月。表2总结了所有伏立康唑治疗的研究人群,包括研究307/602和研究608,或研究305,发生率在≥2%的不良事件,以及发生率在2%的受到关注的不良事件。研究307/602中,381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196例)和两性霉素B(185例),之后序贯以其他己市售的抗真菌药物治疗。研究608中,403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272例)和两性霉素B继予氟康唑序贯治疗(131例),比较两者疗效。研究305评价了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治疗食道念珠菌病的疗效。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。表2治疗中发生的不良事件(所有治疗研究中包括研究307/602-608合并分析和研究305,伏立康唑组发生率≥2%的不良事件,以及发生率在2%的受到关注的不良事件,这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明);所有的治疗研究方案307/602和608(静脉滴注/口服给药)方案305(口服给药)伏立康唑N=1655伏立康唑N=468两性霉素B*N=185两性霉素B→氟康唑N=131伏立康唑N=200氟康唑N=191N(%)N(%)N(%)N(%)N(%)N(%)特殊感觉**视觉异常310(18.7)63(13.5)1(0.5)031(15.5)8(10.2)畏光37(2.2)8(1.7)005(2.5)2(1.0)部分色盲20(2.2)2(0.4)002(1.0)0全身反应发热94(5.7)8(1.7)25(13.5)5(3.8)00寒战61(3.7)1(0.2)36(19.5)8(6.1)1(0.5)0头痛49(3.0)9(1.9)8(4.3)1(0.8)01(0.5)心血管系统心动过速39(2.4)6(1.3)5(2.7)000消化系统恶心89(5.4)18(3.8)29(15.7)2(1.5)2(1.0)3(1.6)呕吐72(4.4)15(3.2)18(9.7)1(0.8)2(1.0)1(0.5)肝功能检查异常45(2.7)15(3.2)4(2.2)1(0.8)6(3.0)2(1.0)胆汁淤积性黄疸17(1.0)8(1.7)01(0.8)3(1.5)0代谢和营养系统碱性磷酸酶增高59(3.6)19(4.1)4(2.2)3(2.3)10(5.0)3(1.6)肝酶增高30(1.8)11(2.4)5(2.7)1(0.8)3(1.5)0SGOT增高31(1.9)9(1.9)01(0.8)8(4.0)2(1.0)SGPT增高29(1.8)9(1.9)1(0.8)2(1.5)6(3.0)2(1.0)低钾血症26(1.6)3(0.6)36(19.5)16(12.2)00胆红素血症15(0.9)5(1.1)3(1.6)2(1.5)1(0.5)0肌酐值增高4(0.2)059(31.9)10(7.6)1(0.5)0神经系统幻觉39(2.4)13(2.8)1(0.5)000皮肤和附属器皮疹88(5.3)20(4.3)7(3.8)1(0.8)3(1.5)1(0.5)泌尿生殖肾功能异常10(0.6)6(1.3)40(21.6)9(6.9)1(0.5)1(0.5)急性肾衰7(0.4)2(0.4)11(5.9)7(5.3)00研究307/602:侵袭性曲霉病;研究608:念珠菌感染;研究305:食道念珠菌感染*使用两性霉素B后给予其它已上市的抗真菌治疗**参见【警告】-视觉异常,【注意事项】下表3中,因为大多数试验是开放性的,列出了所有可能有因果关系的不良事件,并按器官系统和发生频率分类(很常见1/10,常见1/100但1/10,少见1/1000但1/100,罕见1/1000)。最常报告的不良事件是视觉障碍,发热,皮疹,呕吐,恶心,腹泻,头痛,外周水肿和腹痛。不良事件的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析,未见有临床意义的差别。用伏立康唑的患者中报告的不良反应:表3身体系统药物不良反应全身很常见常见发热,头痛,腹痛常见寒战,乏力,背痛,胸痛,注射部位反应/炎症,面部水肿,流感症状少见过敏反应,类过敏反应,血管水肿,腹膜炎心血管系统常见低血压,血栓性静脉炎,静脉炎少见房性心律失常,心动过缓,晕厥,心动过速,室性心律失常,室颤,室上性心动过速,Qt单期延长罕见房室完全性传导阻滞,束支传导阻滞,结性心律失常,室性心动过速,尖端扭转性室性心动过速消化系统很常见恶心,呕吐,腹泻常见肝功能指标升高(包括ASAT,ALAT,碱性磷酸酶,GGT,LDH和胆红素),黄疸,唇炎,胆汁淤积性黄疸,胃肠炎少见胆囊炎,胆石症,便秘,十二指肠炎,消化不良,肝肿大,牙龈炎,舌炎,肝炎,肝衰竭,胰腺炎,舌水肿罕见伪膜性结肠炎,肝昏迷内分泌系统少见肾上腺皮质功能不全血液和淋巴系统常见血小板减少,贫血(包括大细胞贫血,小细胞贫血,正常细胞贫血,巨红细胞贫血,再生障碍贫血),白细胞减少,全血细胞减少,紫癜少见淋巴结肿大,粒细胞缺乏,嗜酸性粒细胞增多,弥散性血管内凝血,骨髓抑制罕见淋巴管炎代谢和营养很常见外周水肿常见低钾血症,肌酐升高,低血糖少见BUN升高,白蛋白尿,高胆固醇血症罕见甲状腺功能亢进,甲状腺功能减退骨骼肌肉系统少见关节炎神经系统常见头晕,幻觉,意识混乱,抑郁,焦虑,震颤,激越,感觉异常少见共济失调,脑水肿,复视,感觉减退,眼球震颤,眩晕罕见格林-巴利综合征,动眼神经危象,眼压过高,锥体外系综合征,失眠,脑病,输液过程中嗜睡,惊厥呼吸系统常见呼吸窘迫综合征,肺水肿,鼻窦炎皮肤和皮肤附属结构很常见皮疹常见瘙痒,斑丘疹,光过敏皮肤反应,脱发,剥脱性皮炎少见固定性药疹,湿疹,银屑病,Stevens-Johnson综合征,荨麻疹罕见盘状狼疮,多形性红斑,中毒性表皮坏死溶解特殊感觉系统很常见视觉障碍(包括视力改变/增强,ERG幅度降低,视力模糊,色觉改变,畏光)少见眼睑炎,视神经炎,视乳头水肿,巩膜炎,味觉改变罕见视网膜出血,角膜混浊,视神经萎缩,听觉轻度减退,耳鸣泌尿生殖系统常见急性肾衰,血尿少见肾炎罕见肾小管坏死视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍很常见。临床试验中,包括短期和长期治疗中,约30%的受试者出现视觉改变/增强,视力模糊,色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性,可以完全恢复。大多数在60分钟内自行缓解,未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度,导致停药的情况罕见,没有长期后遗症。视觉障碍可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。虽然作用部位很可能是在视网膜,但作用机制不明,在健康志愿者中进行的一项研究中,探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响,伏立康唑引起了视网膜电流图(ERG)波幅的降低。ERG测量的是视网膜内的电流。ERG的变化在治疗的29天的治疗期内没有进展,停用伏立康唑后可以完全恢复。皮肤反应临床试验中,伏立康唑治疗的患者中皮肤反应比较常见。但这些患者患有严重的基础疾病,合并使用了多种半随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见,这些严重反应包括Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死溶解和多形性红斑。如果患者出现皮疹,应当密切观察,如果病损进展,则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告,特别是在长期治疗期间。肝功能伏立康唑临床研究项目中,接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%(200/1493)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复,或者在调整剂量后恢复,有的停药后恢复。在有其他严重基础疾病的患者中,用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应的情况,包括黄疸,罕见情况下的肝炎和导致死亡的肝衰竭(见【注意事项】)。儿童用药在245例2岁到12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性,这些患者在药代动力学实验(87例儿童患者)和同情性使用项目(158例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特点与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗,报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关);光敏反应(1),心律失常(1),胰腺炎(1),胆红素血症(1),皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者(N=1655)中的发生率2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件,或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件,但不包括上表中已列出的不良事件,也未包括临床试验中报告的所有不良事件。全身反应:腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应(参见【注意事项】)、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝组织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统:房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速(包括尖端扭转型室速)。消化系统:厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌:肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴:粒细胞缺乏症、贫血(大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血),再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢:蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周性水肿、尿毒症。肌肉骨骼:关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统:异梦、急性脑综合症、激动、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合症、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统:咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功能紊乱、呼吸窘迫综合症、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。皮肤和附属器:脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、瘙痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮溶解坏死、荨麻疹。特殊感觉:调解异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统:无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值在所有治疗研究中,伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%(206/1655)。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药,或者调整剂量继续用药(包括停药)后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中,黄疸等严重的肝毒性很少发生,肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能,如在治疗中持续肝功能异常,则需严密监测,以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价(特别是肝功能化验和胆红素),如临床症状体征与肝病的发展相一致,且可能与伏立康唑有关,则必须停药。曾观察到重症患者应用本品时可发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能,包括实验室检查,特别是血肌酐值。表4,表5和表6列出了三项随机、对照、多中心研究中,出现低钾血症的患者人数,以及有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数。在研究305中,食管念珠菌并患者随机接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究307/602中,确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者,随机接受伏立康唑或两性霉素B治疗。在研究608中,念珠菌血症患者,随机接受伏立康唑或两性霉素B/氟康唑序贯治疗。表4.方案305有临床意义的实验室检查异常标准*伏立康唑氟康唑n/N(%)n/N(%)总胆红素1.5xULN8/185(4.3)7/186(3.8)AST3.0xULN38/187(20.3)15/186(8.1)ALT3.0xULN20/187(10.7)12/186(6.5)碱性磷酸酶3.0xULN19/187(10.2)14/186(7.5)注:*未考虑基线值n:在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N:治疗中至少做过一次实验室检查的病例数 ULN:正常值上限表5.方案307/602有临床意义的实验室检查异常标准*伏立康唑两性霉素B**n/N(%)n/N(%)总胆红素1.5xULN35/180(19.4)46/173(26.6)AST3.0xULN21/180(19.4)18/174(10.3)ALT3.0xULN34/180(19.4)40/173(23.1)碱性磷酸酶3.0xULN29/181(19.4)38/173(22.0)肌酐1.3xULN39/182(19.4)102/177(57.6)血钾0.9xLLN30/181(19.4)70/178(39.3)注:*未考虑基线值**先给予两性霉素B治疗,之后以其他已批准的抗真菌药序贯治疗n:在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N:治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN:正常值上限 LLN:正常值下限表6.方案608有临床意义的实验室检查异常标准*伏立康唑两性霉素B/氟康唑n/N(%)n/N(%)总胆红素1.5xULN50/261(19.2)31/115(27.0)AST3.0xULN40/261(15.3)16/116(13.8)ALT3.0xULN22/261(8.4)15/116(12.9)碱性磷酸酶3.0xULN59/261(22.6)26/115(22.6)肌酐1.3xULN39/260(15.0)32/118(27.1)血钾0.9xULN43/258(16.7)35/118(29.7)注:*未考虑基线值n:在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N:治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN:正常值上限 LLN:正常值下限
【禁忌症】
本品禁用于已知对伏立康唑或其辅料过敏者。伏立康唑与其他唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其他唑类药物过敏者,应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4底物,特非那定,阿司咪唑,西沙比利,匹莫齐特或奎尼丁合用,因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶见尖端扭转型室性心动过速(参见【药物相互作用】)。因为在健康志愿者中,伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度,故禁止合用这两种药物(参见【药物相互作用】)。因利福平,卡马西平和长效巴比妥可以显著降低本品的血药浓度,故本品禁止与这些药物合用(参见【药物相互作用】)。本品禁止与高剂量的利托那韦(每次400mg,每12小时1次)合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400mg,每12小时1次)与伏立康唑,伏立康唑的血药浓度显著降低,对于低剂量请参见【注意事项】。本品在标准计量下禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时,伏立康唑血药浓度显著降低,依非韦伦的血药浓度则显著增高(参见【药物相互作用】)。伏立康唑与依非韦伦调整剂量后的应用参见【注意事项】和参见【药物相互作用】。本品禁与麦角生物碱类药物(麦角胺,二氢麦角胺)合用。二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒(参见【药物相互作用】)。
【儿童用药】
在245例2岁到12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性,这些患者在药代动力学试验(87例儿童患者)和同情性使用项目(158例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗,报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关);光敏反应(1),心律失常(1),胰腺炎(1),胆红素血症(1),肝酶升高(1),皮疹(1)和 视乳头水肿(1)。上市后报道中心已有儿童患者胰腺炎的报道。
【老年患者用药】
在多剂量给药的治疗研究中,≥65岁的患者占9.2%,≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示,老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(C?)较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析,结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是,总的安全性老年人与年轻人相仿,因此无需调整剂量。
【药物相互作用】
除非特别注明,药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法,每次口服200mg,每日二次,直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响,伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述:禁止合用:合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测;最后是无明显药代动力学相互作用,但可能对临床治疗有益。其它药物对伏立康唑的影响伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。利福平(CYP450诱导剂):与利福平(每日一次,每次600mg)合用,伏立康唑的Cmax(血药峰浓度)和AUC(给药间间期的药时曲线下面积)分别降低93%和96%,因此禁止本品与利福平合用(参见【禁忌】)。利托那韦(强效的CYP450诱导剂;CYP3A4抑制剂和底物):两个试验中分别研究了健康志愿者同时口服伏立康唑(每日2次,每次200mg)和高剂量利托那韦(400mg)或低剂量利托那韦(100mg)的药物相互作用。利托那韦(400mg每日2次)使口服伏立康唑的稳态Cmax与 AUCt分别平均降低66%和82%,而低剂量利托那韦(100mg每日2次)时口服伏立康唑的稳态Cmax与 AUCt分别平均降低24%和39%,虽然在低剂量利托那韦的试验中,利托那韦的稳态Cmax与 AUCt略有降低,分别降低25%和13%;但在高剂量试验中,伏立康唑对利托那韦的稳态Cmax与 AUC没有显著影响。利托那韦的两个相互作用试验中分别各有一例受试者,伏立康唑的血药浓度离群升高。禁止伏立康唑与高剂量利托那韦(每日2次每次400mg或更高剂量)同时使用。伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg每日2次)合用,除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。(参见【禁忌】和【注意事项】)卡马西平和苯巴比妥(强效CYP450诱导剂):尽管未经研究,卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度,因此禁止本品与这两种药物合用(参见【禁忌】)。西米替丁(非特异性的CYP450抑制剂,并可增高胃酸的pH值):与西米替丁(每日2次,每次400mg)合用时,伏立康唑的Cmax和AUCt分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。雷尼替丁(增高胃酸pH值):雷尼替丁(每日二次,每次150mg)对伏立康唑的Cmax和AUC1无显著影响。大环内酯类抗生素:红霉素(CYP3A4抑制剂,每日二次,每次1g)和阿奇霉素(每日一次,每次500mg)对伏立康唑的Cmax和AUCt无显著影响。伏立康唑对其他药物的影响伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP450同工酶代谢的药物血药浓度增高。特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP3A4底物):尽管未经研究,伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高,从而导致Q-T间期延长,并且偶可发生尖端扭转型室性心动过速(参见【禁忌】)。西罗莫司(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2mg)的Cmax和AUCt分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用(参见【禁忌】)。麦角生物碱(CYP3A4底物):虽然未经研究,麦角生物碱(麦角胺和二氢麦角胺)与伏立康唑合用时血药浓度可能增高,从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用(参见【禁忌】)。环孢素(CYP3A4底物):在病情稳定的肾移植患者中,伏立康唑可使环孢素的Cmax和AUC1至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时,建议其环孢素的剂量减半,并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度,如有需要可增大环孢素的剂量。他克莫司(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时他克莫司(单剂0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时,建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3,并严密监测血药浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度,如有需要可增大他克莫司剂量。美沙酮(CYP3A4底物):当接受美沙酮维持剂量(32-100mg每日一次)的患者合用口服的伏立康唑(400mg一日两次1天,然后200mg一日两次4天)时,有活性的R-美沙酮的Cmax和AUCt分别增加31%和47%,而S-对映异构体的Cmax和AUCt分别增加65%和103%。合用美沙酮时,伏立康唑的血药浓度与不用美沙酮时健康志愿者的血药水平(历史性资料)相仿。当两药合用时建议密切监测美沙酮的不良事件和毒性,包括QT间期延长。必要时,减低美沙酮剂量。口服抗凝剂:华法令(CYP2C9底物):伏立康唑(每日2次,每次300mg)与华法令(单剂30mg)合用,凝血酶原时间最多可延长93%,因此当二者合用时,建议严密监测凝血酶原时间。其他口服抗凝剂,如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物):虽然未经研究,香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血药浓度可能增高,从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂,需要密切监测凝血酶原时间,并据此调整抗凝剂的剂量。磺脲类(CYP2C9的底物):虽然未进行研究,同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药物的血药浓度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲),从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。他汀类(CYP3A4的底物):虽然未经临床研究,体外试验(人肝微粒体)已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此,伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增高,他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解,建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。苯二氢桌类(CYP3A4底物):尽管未经临床研究,伏立康唑在体外(肝微粒体)已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此,伏立康唑可能使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(如咪达唑仑和三唑仑)血药浓度增高,镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。长春花生物碱(CYP3A4底物):虽然未经研究,与伏立康唑合用,长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)的血药浓度仍有增高可能,从而产生神经毒性。强的松(CYP3A4底物):与伏立康唑合用时强的松(单剂60mg)的Cmax和AUCt分别增高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。地高辛(P-糖蛋白介导转运):伏立康唑对地高辛(每日1次,每次0.25mg)的Cmax和AUCt无显著影响。麦考酚胺(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物):伏立康唑对麦考酚胺(1g单剂)的Cmax和AUCt无显著影响。两药相互作用:苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的强诱导剂):应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑,除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1次,每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCt分别降低49%和69%,伏立康唑每日2次,每次400mg(参见【用法用量】),可使苯妥英(每日1次,每次300mg)的Cmax和AUCt分别增高67%和81%。因此两者合用时,建议密切监测苯妥英的血药浓度。与苯妥英合用时,需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药,伏立康唑的剂量从每日2次,每次200mg,调整为每日2次,每次400mg;如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次,每次100mg增高至每日2次,每次200mg。如为静脉滴注,剂量调整为每日2次,每次5mg/kg。参见【用法用量】。利福布汀(CYP450诱导剂):应尽量避免利福布汀和伏立康唑合用,除非经权衡后利大于弊。同时应用利福布汀(每日1次,每次300mg)和伏立康唑(每日2次,每次200mg),伏立康唑的Cmax和AUCt分别降低69%和78%,伏立康唑每日给药2次,每次350mg,与利福布汀合用,其Cmax和AUCt分别为单独用药(每日2次,每次200mg)时的96%和68%。伏立康唑每日给药2次,每次400mg,与利福布汀合用,其Cmax和AUCt分别较单独用药(每日2次,每次200mg)时高104%和87%;同时利福布汀的Cmax和AUCt分别增高了195%和331%。利福布汀与伏立康唑同时应用时,建议增加伏立康唑的维持剂量。如为口服给药,剂量从每日2次,每次200mg,调整为每日2次,每次350mg;如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次,每次100mg,增高至每日2次,每次200mg。如为静脉滴注,剂量调整为每日2次,每次5mg/kg。并监测全血细胞计数和利福布汀的不良事件(如葡萄膜炎)。奥美拉唑(CYP2C19抑制剂,CYP2C19和CYP3A4底物):与奥美拉唑(每日单剂40mg)同时应用时,伏立康唑的Cmax和AUCt分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax和AUCt分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时,建议将奥美拉唑的剂量减半。伏立康唑对于其他作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。口服避孕药:健康妇女同时使用伏立康唑的口服避孕药(1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇,每日一次)可导致乙炔基雌二醇Cmax和AUCt升高(分别升高36%和61%)及炔诺酮Cmax和AUCt升高(分别升高15%和53%),伏立康唑的Cmax和AUCt分别升高14%和46%。预期在不服避孕药的一周伏立康唑将回复至标准水平。在与伏立康唑发生相互作用的过程中,由于炔诺酮和乙炔基雌二醇保持相似比例,它们的避孕活性可能不会受影响。尽管在临床相互作用研究中,激素相关的不良事件未见升高,较高的雌激素和孕激素水平可能会引起明显恶心和月经紊乱。1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇以外剂量的口服避孕药尚无临床研究资料。抗逆转录病毒药物:茚地那韦(CYP3A4底物和抑制剂):同时应用茚地那韦(每日3次,每次800mg)和伏立康唑,伏立康唑的Cmax、Cmin(血药谷浓度)和AUCt以及茚地那韦的Cmax和AUCt均为受到显著影响。依非韦伦[一种非核苷逆转录酶的抑制剂(CYP450诱导剂;CYP3A4抑制剂和底物)]:在健康志愿者中,依非韦伦(400mg口服一天一次)稳态时,使伏立康唑稳态Cmax和AUCt分别平均降低61%和77%,同一研究中,伏立康唑稳态时,使健康志愿者中依非韦伦的稳态Cmax和AUCt分别平均增加38%和44%。禁止同时使用标准剂量的伏立康唑与依非韦伦。参见【禁忌】。其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂):体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用,同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。与伏立康唑200mg每日2次单用相比,健康受试者中伏立康唑300mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,伏立康唑AUCt和Cmax分别降低55%和36%;与依非韦伦600mg每日1次单用相比,伏立康唑300mg每日2次与其合用后依非韦伦AUCt相等,但Cmax降低了14%。与伏立康唑200mg每日2次单用相比,健康受试者中伏立康唑400mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,伏立康唑的AUCt降低7%,Cmax升高23%,这些差异没有临床意义。与依非韦伦600mg每日1次单用相比,伏立康唑400mg每日2次与其合用后依非韦伦的AUCt升高17%,Cmax相等。伏立康唑与依非韦伦合用时,伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg每日2次,依非韦伦的剂量应当降低50%,即减少到300mg每日1次。停用伏立康唑治疗的时候,依非韦伦应当恢复到最初的剂量。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)(CYP3A4底物,CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂):体外研究显示地拉韦啶(delavird)可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究,奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢。体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢。同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦意外的其它NNRTI的代谢。两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。伏立康唑与依非韦伦禁止合用。参见【禁忌】。正在使用能使QT间期延长的其它药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时,通过CYP3A4同工酶代谢的药物(如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、派迷清)血药浓度可能会增高,因此禁止这两种药物联合应用,参见【禁忌】。
【药物过量】
在临床试验中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑,其中有1例为持续10分钟的畏光不良事件。目前尚无已知的伏立康唑的解毒剂。伏立康唑已知的血药透析的清除率为121ml/min,赋型剂SBECD的血液透析清除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内清除。
【贮藏】
密封,在干燥处保存。
说明书图解

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