男性性早熟
疾病

疾病简介

性早熟指青春期发育过早出现鶒。一般定为男孩在9岁前、女孩8岁前出现青春期发育者性早熟可分为真性(又称为中枢性完全性)性早熟和假性(又称为周围性不完全性)性早熟两类。真性性早熟指下丘脑-垂体-性腺轴不适当地过早活跃,导致青春期发育提前出现,其表现与正常的发育期相同,第二性征与遗传性别一致,能产生精子或卵子,有生育能力。假性性早熟为由性腺中枢以外的因素而产生的性激素增多鶒,只有第二性征发育,但生殖细胞并无同步成熟、无生育能力。临床上真性性早熟比假性性早熟多见。

疾病病因

一、发病原因

性早熟的病因很多,在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见。

二、发病机制

1.真性性早熟

(1)特发性性早熟:一般为散发性,散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明,可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去),使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌,而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数,常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛),阴唇发育有色素沉着,阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加,甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早,有些病人可有性交史甚至妊娠史。

患者血清LH、FSH水平增高,同时伴性激素水平增高。如连续多次采血,可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前,人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限,女孩在8岁以前,男孩在9岁以前出现性成熟现象,可诊断为性早熟。

在特发性同性性早熟中,散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1。在女性患者中,特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍。相反,在男性患者中,器质性性早熟占全部性早熟的50%~60%。特发性性早熟的发病机制未明,推测可能是下丘脑活动提早所致。

家族性特发性性早熟主要累及男性成员,有一些家族数代均有发病,极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活,促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道,可能不同的家族具有不同的遗传方式。

特发性真性性早熟是男孩睾丸长大,阴囊皮肤皱褶增加,色素加深,阴茎和阴毛生长,阴茎勃起增多,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。女孩乳腺发育,乳晕和乳头长大,阴唇发育,色素沉着,阴道分泌物增多,阴毛生长,月经来潮。超声波检查可发现卵巢增大。此外,身体直线生长加速,骨龄提前,最终骨骺提前愈合,导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。

LH和FSH水平增高,如作频繁采血,可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。

当患儿出现性早熟的临床表现时,外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高,测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点:①促性腺激素水平增高,单次测定外周血,FSH增高的几率为80%~100%,LH为20%~70%,这可能与LH分泌呈脉冲方式有关,因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验,性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大,睾丸的大小通过触诊即可作出判断,而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查,颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病,如果证明性早熟的中枢性,又排除颅内病变和其他病因,即可诊断为特发性同性性早熟。

家族性男性性早熟患者有阳性家族史,患者均为男性。男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟,而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌,出现女性假性性早熟。

(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症:多由器质性脑病变所致。包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤、神经胶质瘤、神经管母细胞瘤、错构瘤、松果体瘤、畸胎瘤等)、感染(如结核性肉芽肿、脑炎、脑脓肿等),以及囊肿、脑积水、脑外伤等。这些因素可因浸润、瘢痕、肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能,引起性腺轴系功能提前启动。其确切机制仍不清楚。但已发现错构瘤本身可分泌GnRH,松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质,松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少而致性早熟。

本型性早熟的发育经过与特发性相似。两型区别在于特发性者不能查出相应病因,而本型能找出器质性颅内病变,可通过颅X线、CT、MRI等检查予以鉴别。

(3)原发性甲状腺功能低下伴性早熟:幼儿由于甲减,骨龄明显落后,严重的伴有生长和智力障碍。但有些患者却可出现性早熟,外生殖器提前发育、皮肤色素沉着,女孩可出现月经初潮和溢乳,其机制可能为甲状腺激素降低,对下丘脑的负反馈作用减弱,使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH,还可刺激垂体的PRL、LH和FSH分泌增多。这些激素作用于性腺、乳腺导致性早熟现象。本症在用甲状腺激素治疗后可好转。

(4)多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟(Albright syndrome):患者有骨骼发育不良、躯干皮肤有棕色色素斑,常伴有性早熟。病因不明,有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关。有些病例可有促性腺激素分泌增加,而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿,血中雌激素增加,因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟。本病好发女孩,男孩极少。女孩表现为月经来潮、生殖器官发育成熟、乳腺发育,其性发育不按正常次序(正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮),因而认为它与真性性早熟有区别。

(5)Silver综合征:本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver于1953年首先报道,本症有性早熟,患者尿中促性腺激素增高,性发育早,而骨龄与性发育相比则明显延迟。其机制未明。出生后生长激素在正常范围,但如给予大量生长激素治疗,可见身高增长迅速加快,推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关。

(6)Williams综合征:Williams综合征为一种遗传性疾病,伴有许多器官的发育畸形,尤其是动脉狭窄,主要由于弹性蛋白(elastin)异常所致,其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失。由于此区的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致。病人有精神迟钝和学习障碍、认识和个性特殊。常有性早熟,12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期,骨龄正常或提前,其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体。

(7)睾酮中毒症(testotoxicosis):又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本综合征于1981年首先报道,患儿的阴茎增大,有时出生后即有肥大的阴茎。睾丸内的Leydig细胞、Seroti细胞成熟提前并有精子生成,有时伴有Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前,肌肉发达,血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前,一般无LH的脉冲分泌特点,血睾酮升高达到成人水平,血DHEAS的水平与骨龄相当,但高于同龄正常人水平。本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生,睾酮的分泌亦不受抑制,有阴茎勃起和排精者可有生育能力,此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同,说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障碍,血FSH升高。偶尔本征为散发性,但绝大多数为家族性发病,曾有报道一家族中连续九代人发病,女性携带活化型突变的LH受体基因,而男性发病。

本征的病因已基本查明,LH/HOG受体分子量为8万~9万大小的糖蛋白。受体基因位于2p21。LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员,目前已有至少10多种错义的活化性突变类型,主要发生于542至581区段,由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激,因而发生性早熟。

2.男性假性性早熟 本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关,不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果。这类性早熟属于不完全性。

(1)产生促性腺激素的肿瘤:可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG、肝脏肿瘤产生LH样物质,促使性激素分泌增多。由于只产生一种促性腺激素,不能造成真性性早熟。这类患者几乎都是男性。外生殖器发育增大,但无生育力。

(2)雄激素产生过早过多:可由于睾丸Leydig细胞瘤(致睾丸单侧增大、血浆睾酮明显升高)或肾上腺病变(如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生、皮质醇合成受阻、ACTH分泌增加,刺激肾上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起。

(3)雌激素产生过多:如卵巢颗粒细胞瘤、卵巢囊肿或分泌雌激素的肿瘤,使女性外生殖器及第二性征过早发育,但无生殖细胞成熟。

以上使性激素产生过多的肾上腺或性腺疾病,都表现有尿17-KS升高,地塞米松抑制试验可抑制者常提示为肾上腺增生,而不抑制者提示为肾上腺肿瘤或性腺肿瘤。

(4)使用过多外源性雄激素或雌激素:Tiwary等报道,含外源性雌激素食物可导致女性假性性早熟,停服后自行恢复正常。

症状体征

一、症状

1.真性性早熟

(1)特发性性早熟:一般为散发性,以女性多见(女∶男约为4∶1),少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传),病因不明,女性常在8岁前出现发育,其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛,阴唇发育(有色素沉着),阴道分泌物增多。

男性在9岁前出现性发育,睾丸,阴茎长大,阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,阴茎勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。

两性都表现为身材骤长,骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使成年身高变矮,性心理成熟也提前,少数可有性交史或妊娠史。

(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症:其临床表现与特发性者相似,仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现,鉴别主要靠颅X线,CT,MRI等检查。

(3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症:少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟,可能由于甲状腺激素水平降低,负反馈减弱,使下丘脑TRH分泌增多,而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多,也刺激PRL,LH和FSH分泌增多,导致性早熟。

(4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟:患者有骨骼发育不良,躯干皮肤有棕色色素斑,常伴性早熟,病因不明,好发于女孩,男孩极少,其性发育顺序与正常不同:正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮,而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟),再有乳腺发育。

(5)Silver综合征伴性早熟:本征为矮小症,先天性半身肥大伴性早熟,出生时生长激素水平正常,但以后若给予大量生长激素治疗,可见身高增长迅速加快,推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关,本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。

(6)Williams综合征伴性早熟:本征伴有许多器官发育畸形,尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病,其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失,临床表现为智力迟钝,学习障碍,认知和个性特殊,常伴性早熟,鉴别诊断依据基因缺失的检测。

(7)睾丸中毒症伴男性性早熟:本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症,患者表现为阴茎增大,有的出生时即有肥大的阴茎,睾丸的Leydig,Sertoli细胞提前成熟并有精子生成,有时伴Leydig细胞增生,患儿的纵向生长和骨龄提前,肌肉发达,有阴茎勃起和排精者可有生育能力,少数成人患者精子生成障碍,绝大多数为家族性发病,少数为散发性,其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。

(8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟:先天性肾上腺皮质增生症如11-β羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者,经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后,血浆ACTH水平受抑制,肾上腺产生的性腺类固醇减少,但由于此期延误诊断和治疗,患者骨龄提前,如已达到青春期启动的界限值,患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活,引起性早熟,同样,以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。

2.假性性早熟

假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育,成熟属于不完全性,即仅表现为某些副性征的发育表现,但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟,无生育能力。

二、诊断

必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑、垂体、性腺和肾上腺器质性病变。实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性,LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。

影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤。如无器质性病变可查,可继续追踪观察,但应排除LH受体基因突变可能。

非促性腺激素依赖性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和肾上腺。因分泌过量性腺激素所致,但必须注意,有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样,可自主合成和分泌促性腺激素。

用药治疗

一、西医

1、治疗

1.真性性早熟的治疗

(1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮:可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外,可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4~8mg/d,对性器官发育有抑制作用。其缺点为对骨龄发育加速无影响,长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩,停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用,可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征。动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道,用醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110~170mg/m2长期口服,同时加用或单用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700~900μg/m2,鼻内喷雾,使GnRH依赖性性早熟男孩在15.3岁时达到170cm身高,这说明用GnRH类似物亦可治疗GnRH依赖性性早熟。

(2)环丙孕酮(赛普龙,Cyproterone acetate):这是孕激素的衍生物,既能与雄激素受体结合,在受体水平阻断睾酮和DHT的作用,又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体,抑制促性腺激素的合成与释放。本药最早用于治疗前列腺癌,1962年用于治疗性早熟。口服每天剂量70~100mg/m2,或用肌注100~200mg/m2,每2~4周1次。对性器官成熟有明显抑制作用,对骨龄加速的抑制作用不肯定。副作用除可有头痛、疲乏、失眠、恶心外,对ACTH分泌也有抑制作用,因而长期用药要观察肾上腺皮质功能的变化。

(3)GnRH激动剂(GnRH-A):GnRH是一单链10肽结构,通过改变部分氨基酸结构产生的类似物,其生物效能比原型分子强几倍至数10倍。GnRH的生理作用有剂量的双重性,小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用,连续大剂量注射起抑制作用。利用此原理临床上用GnRH激动剂治疗性早熟。目前临床应用较多的有布舍瑞林,每天10~20μg/kg,皮下注射或600μg鼻吸,每6小时1次。戈那瑞林(促黄体激素释放因子Deslorelin),每天4~10μg/kg,皮下注射。或每天LRFA 4μg/kg鼻吸入。一般GnRH激动剂注射后在数天内可使GnRH、睾酮、E2水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平,渐至睾酮、雌激素完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至5~6cm/年。第二性征发生改变,女孩乳腺缩小、阴毛减少、月经减少,男孩睾丸缩小、阴毛变稀少、阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用,但到青春期年龄就应停止使用。

现又有应用GnRH拮抗剂类似物治疗者,可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用药后的刺激相),疗效更好。

对于Albright,综合征患者,目前认为并非是由于性腺中枢提早启动的真性性早熟,用此类药无效。此外,家族性男性性早熟用GIRH-A无效,可用螺内酯(安体舒通)和睾丸酮内酯(一种芳香化酶抑制剂)联合治疗。

(4)酮康唑(Ketoconazole):可用于男性特发性性早熟用GnRH-A治疗无效者。该药主要影响类固醇17~20裂解酶,从而干扰睾酮生成。每天200~600mg,分2~3次口服。

(5)达那唑(Danazol):是人工合成的一种甾体杂环化合物,系17α-乙炔睾酮衍生物,有抑制卵巢雌激素合成和卵巢滤泡发育作用,还有抗促性腺激素作用及轻度雄激素作用。也可用于性早熟治疗。

2.假性性早熟治疗

由于是非依赖GnRH的性早熟,故用GnRH激动剂(GnRH-A)治疗无效,可依据病情选用甲羟孕酮、睾酮内酯、螺内酯(安体舒通)、酮康唑等。在正常的青春期发育中,男性的身材发育和骨成熟依赖于雌激素的作用。Feuillan等主张用睾内酯(Testolactone)结合抗雄激素药物螺内酯治疗。如为GnRH依赖性性早熟则用GnRH类似物治疗。螺内酯、睾酮和Deskorelin可用于治疗家族性男性青春期发育提前患者,可使生长过度和骨龄控制在正常范围内。

在原发病的治疗方面,先天性肾上腺皮质增生者可用糖皮质激素辅以必要的矫形治疗(如切除肥大的阴蒂等)。对颅内、睾丸、卵巢、肾上腺及其他部位肿瘤应行手术或放射治疗。

2、预后

假性性早熟只有第二性征发育,无生育能力。

预防和护理

一、预防

  特发性性早熟一般为散发性,少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。可做遗传基因方面检查,及时发现。尽量减少环境中的性激素影响:如花粉、蜂蜜、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹;长得很快的动物食品,反季节的水果,大豆及其制品,成人补品如雪蛤、冬虫夏草、人参,某些标榜能让孩子“长高长壮”的口服液,“高激素”食物如家禽脖子,油炸食品等。成人的洗涤及化妆用品等。避免接触影视、书报中有关性内容的镜头和文字。避免过多的光暴露:如夜间关灯睡眠。多运动,均衡饮食,避免高热量食品,防止超重和肥胖。

一、护理

1、遵照医嘱,认真执行治疗计划。并应按时去医院作定期的复查和随访,以便根据治疗的效果,及时地调整治疗方案。

2、适当地控制饮食,避免营养过剩,尤其应避免油脂多的食物,少吃甜食,但要保证蛋白质的摄入量,并应多吃些蔬菜、水果。不应摄食可能含有性激素的所谓“营养品”、“滋补品”,不要使用可能含有性激素的护肤用品。

3、增加体育活动,尤其应加强下肢的锻炼。运动项目可选择跑步、登楼、游泳、跳操等有氧运动。每天应保证有30分钟左右的运动量。运动的时间应安排在下午放学后、晚餐前为好。一开始可做一些力所能及的运动,以避免因过度疲劳而丧失信心,以后逐渐增加运动量及运动强度,循序渐进并持之以恒。下肢的锻炼能促进长骨骨骺软骨板的细胞分裂增殖,对身高的增长十分有利。此外,运动锻炼对调节体重、减少脂肪的堆积也很有帮助。

4、保证有充足的睡眠。每晚应有9小时左右高质量的睡眠,以保证垂体分泌足量的生长激素,对身高的快速增长有十分重要的促进作用。

并发病症

一、并发病症

  骨成熟加速,最终可导致终身高低于靶身高,在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时,可有头痛,呕吐,视力改变或其他神经系统症状,体征;McCune-Albright综合征可有骨的假性囊肿,变形和骨折,可伴甲状腺,肾上腺,垂体和甲状旁腺功能亢进等,表现为结节性甲状腺肿,甲亢,肾上腺结节性增生,生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等。

饮食保健

一、饮食

  可导致儿童“性早熟”的食品

  可入药的大补类食品包括冬虫夏草、人参、桂圆干、荔枝干、黄芪、沙参等。尤其广东人,喜以药膳煲汤。中医指出,越是大补类的药膳,越会改变孩子正常的内分泌环境,造成身心发展的不平衡。

  禽肉、特别是禽颈现今市场上出售的家禽,绝大部分是吃拌有快速生长剂的饲料喂养的,禽肉中“促熟剂”残余主要集中在家禽头颈部分的腺体中,由此,吃鸭颈、鹅颈,就成为“促早熟”的高危行为。

  反季节蔬菜和水果 冬季的草莓、葡萄、西瓜、西红柿等,春末提前上市的梨、苹果、橙和桃,几乎都是在“促生长剂”的帮助下才反季或提早成熟,一定要避免给10岁以下的儿童食用。

  油炸类食品,特别是炸鸡、炸薯条和炸薯片 过高的热量会在儿童体内转变为多余的脂肪,引发内分泌紊乱,导致性早熟;而且,食用油经反复加热使用后,高温使其氧化变性,也是引发“性早熟”的原因之一。每周光顾洋快餐两次以上,并经常食用油炸类膨化食品的儿童,“性早熟”的可能性是普通儿童的2.5倍。

  所以以上食物应少服用。

概述

疾病名称:男性性早熟

是否属于医保:非医保疾病

传染性:该病不具备传染性

挂号的科室:内分泌科,儿科

多发人群:经常吃保健品或反季的疏菜水果的幼儿多见

治疗费用:市三甲医院约(2000 —— 5000元)

治愈率:80%

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