小儿肺出血-肾炎综合征 别名:小儿Goodpasture综合征,小儿伴肺出血的肾小球肾炎,小儿伴肾小球肾炎的...
疾病

疾病简介

肺出血-肾炎综合征又称抗基膜性肾小球肾炎、Goodpasture综合征或肺-肾综合征等。它是由抗基膜抗体导致的肾小球和肺泡壁基膜的严重损伤,临床表现上以快速进展性肾炎和突发性肺出血为特征,同时合并尿毒症和呼吸功能衰竭为特征的一组病征。

疾病病因

一、发病原因

可能是由系病毒感染和/或吸入某些化学性物质引起原发性肺损害,但确切病因不清,可能为多种病因共同作用的结果。一般认为与以下因素有关:

1.感染 呼吸道感染,特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后,机体易产生抗GBM抗体。Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性,提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。

2.接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物。

3.吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。

4.某些药物过敏引起,如青霉胺。

5.重金属中毒。

6.某些疾病的引发,如硬皮病、肝炎和巨球蛋白血症之后。

二、发病机制

目前多认为是自身免疫性疾病,属Ⅱ型变态反应,即抗基底膜抗体型肾炎的免疫反应过程由于某些发病因素原发性损伤肺泡间隔和肺毛细血管基膜,后者刺激机体产生肾小球基底膜抗体,并在补体等作用下引起肺泡一系列免疫反应产生抗肺泡基底膜,由于肺泡壁基膜和肾小球基底膜间存在交叉抗原,故内源性抗肺基膜抗体又能与肾小球基底膜起免疫反应,损伤肾小球。至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理,尚无确切的解释。

1962年Steblay等人证实,肺出血-肾炎综合征的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导,遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分,寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征。近年来随着分子生物学及生物化学的飞速发展,人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中,证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原,又称Goodpasture抗原,继而克隆了该抗原基因Co14A3,定位于第二条染色体q35~37区域。

应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实,Goodpasture抗原不仅见于GBM,也分布于肾小管基膜(TBM)、肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜、角膜、晶体、视网膜血管基底膜等处),但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM,抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性,体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域,但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了。目前推测,在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中,各种诱发因素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮、内皮及系膜细胞增殖,并释放炎性介质(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在细胞酶作用下,胶原Ⅳ高级结构解离,暴露Goodpasture抗原决定簇,刺激机体产生抗体,导致免疫损伤。由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔,使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病,而ABM只有当受到某些外界因素(如感染、吸烟、吸入汽油或有机溶剂)影响后,破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症,此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致,而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。

本病患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%,正常对照仅32%),应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4、HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关。表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用。有实验发现,如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着,但不发病,只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病,如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用。近年的研究也发现,某些细胞因子如肿瘤坏死因子,IL-1可以加重本病的发展。

肺部病变表现为 肺丰满胀大,表面弥漫性出血切面可见水肿和较多陈旧的血斑。镜检见肺泡内出血,肺泡腔内常有吞噬含铁血黄素的吞噬细胞局灶性肺泡纤维组织增殖。具体为:

(1)光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纤维化,肺泡细胞肥大。

(2)电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂,内皮下有电子致密物呈斑点样沉积,而内皮细胞正常。

免疫荧光检查可见肺泡间隔和毛细血管壁有免疫球蛋白(IgG)、C3呈连续或不连续线状沉积。

肾脏病理改变似急进性肾小球肾炎,早期肾小球毛细血管呈局灶和节段性坏死,后期肾小球周围有淋巴细胞浸润为一特点。一般发病原理为抗基底膜抗体型肾炎的免疫反应过程由于某些发病因素原发性损伤肺泡间隔和肺毛细血管基膜,后者刺激机体产生抗肺基膜抗体,在补体等作用下引起肺泡一系列免疫反应由于肺泡壁基膜和肾小球基底膜间存在交叉抗原,故内源性抗肺基膜抗体又能与肾小球基底膜起免疫反应,损伤肾小球。其病变可见到双肾柔软呈灰白色,表面有多数小出血斑点。光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征,但内皮及系膜细胞增生一般不重,早期可见肾小球毛细血管呈局灶和节段性坏死、纤维素样坏死,晚期肾小球纤维化且周围有淋巴细胞浸润,肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎,肾小管变性,萎缩和坏死。电镜下可见球囊下皮细胞增生。形成新月体,系膜基质增生,基底膜断裂。肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积,偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积。免疫荧光检查可见IgG(100%),C3(60%~70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积。部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起,免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积,此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征,另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征,但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积,血中抗GBM抗体阴性。实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)。自身免疫机理在本病起重要作用,表现为ICGN者,是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起。临床上肺部病变出现于肾病变之前,肾功能多急速恶化,可于数周至数月内死亡。

症状体征

一、症状


本病主要表现为咯血、贫血、血尿、蛋白尿、尿毒症、肺部间质性炎症浸润和进行性肾功能衰竭等。

1、年龄 儿童到老年均可发病,多见于16~30岁(75%~95.4%)无种族差异。小儿病例较为多见,男性明显多于女性,为3∶1~10∶1。

一般表现:常有疲乏、无力、体重下降等一般性衰竭症状。绝大多数病人有贫血,表现面色苍白、眩晕、气促等。

2、起病可能和感染有关 尤其是病毒感染,Wilson报道32例,44%有先驱上呼吸道感染,17%有类流感症状,病毒感染或其他因素,如何使机体产生对肺及小球基底膜的共同抗体尚不清楚。

3、肺部 肺部表现:约2/3病人肺出血于肾炎之前,由咯血到出现肾病变的时间长短不一,数天至数年不等,平均3个月左右。临床上以咯血为最早症状,血痰者占82%~86%。一般为间断小量咯血,色鲜红,少数病例可出现大量甚或致命的肺出血。患者多伴气促及咳嗽症状。有时有胸痛及发热。10%~30%患者以上呼吸道感染症状为起始症状。肺脏叩诊呈浊音,听诊可闻湿性啰音。起病急、发热、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难,甚至发生呼吸功能衰竭。咯血的程度可由血痰到较大量的咯血。

4、肾脏 蛋白尿在起病早期多不明显,但病程中始终存在,甚或出现肾病综合征的所见,以血尿为主要表现者占80%~90%。镜下血尿及管型均可见到,出现肉眼血尿,肾功能障碍发展迅速,约81%病例于1年内发展为肾功能衰竭,血压正常或轻度升高尿液分析呈现血尿和蛋白尿,常有红细胞管型少数患者有大量蛋白尿及肾病综合征。平均约3个半月即须透析维持肾功能,血尿素氮升高,血清补体下降较多见。此外尚有尿少、头痛、高血压、水肿等。少尿或无尿者血清肌酐浓度逐日升高于3~4天内达到尿毒症水平;无少尿者肾脏损害常为急进性发展血清肌酐浓度每周升高数月内发展至尿毒症。

5、特殊表现:
  (1)肺出血-肾炎综合征向其它病理类型的肾小球疾病转化:Elder等报道1例患者有典型的肺-肾脏病理表现与临床表现,肾功能保持良好,血清与组织抗GBM抗体呈阳性,显著缺铁性贫血,免疫抑制治疗后贫血改善血清抗GBM抗体消失9个月后发生了肾病综合征肾活检复查显示膜性肾病不伴抗GBM抗体肾内沉积。

(2)其他病理类型的肾小球疾病向肺出血-肾炎综合征转化:Thitiarchakul报道1例特发性膜性肾病患者病程中肾功能急性恶化伴有咯血严重高血压及血清抗GBM抗体阳性肾组织检查显示典型抗GBM免疫病理表现使用大剂量激素、CTX及血浆置换无效。

(3)肺出血-肾炎综合征只局限于肺或肾一个器官:Patron等报道1例单纯性肺出血-肾炎综合征Perez等报道1例可卡因诱发的肺出血-肾炎综合征,只有典型肾脏改变,肺泡基膜没有IgG及C3呈线样沉积。其他如抗基底膜抗体结合于脉络膜眼、耳偶可引起相应的表现如眼底出血及渗出,其发生率可高达11%可能是急剧发展的高血压所至。

6、其他 抗基底膜抗体结合于脉络膜、眼、耳,偶可出现相应表现。据统计约10%病人可有眼底异常改变。苍白、肝脾肿大、心脏扩大、皮肤紫癜、便血、白细胞升高以中性多核白细胞最明显。本病征的贫血和肺部表现极似肺含铁血黄素沉着症。

1976年Teichman提出的诊断条件为:①反复咯血;②血尿、管型尿等肾小球肾炎样改变;③小细胞、低色素性贫血,用铁剂治疗有效;④肺内有吸收迅速的游走性斑点状浸润影;⑤痰中可发现有含铁血黄素的巨噬细胞,即可诊断;⑥用直接免疫荧光法或放射免疫,反复检查血液可证明有抗肾小球基底膜抗体;⑦肾脏或肺活检,于肾小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉着,且呈线状排列;⑧单纯有肺部表现则要和特发性肺含铁血黄素沉着症鉴别;⑨候肾脏症状出现后诊断较易,但要和坏死性血管炎有肺及肾表现者、尿毒症伴咯血者鉴别。

1、临床特点 一般表现为三联征:肺出血、急进性肾小球肾炎和血清抗GBM抗体阳性。 具体表现为发病急,大多以呼吸道感染征象首先出现,且有进行性加重的趋势,先有咯血,很快出现肾炎改变,并出现肾功能衰竭表现。亦可以轻重不等的肾小球肾炎起病,而肺部异常症状则可在病程较晚阶段才显示出来。

2、实验室检查 白细胞增多,蛋白尿、尿沉渣有红白细胞管型。痰中除有红细胞外,可见含有“含铁血黄素”的上皮细胞。

3、辅助检查 X线检查、肾脏等组织的病理检查,有助于确诊。

用药治疗

一、西医

  治疗的目的是尽可能控制肺出血和肾小球肾炎,持久的抑制抗-GBM抗体的形成。

  1 药物治疗:肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。肾上腺皮质激素和免疫抑制剂两者联合应用,能有效地抑制抗基膜抗体形成,可迅速减轻肺出血的严重性和控制威胁生命的大咯血。一般可选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗,静脉滴注1.0~1.5g/d,于数小时内滴完(不得少于15min),3次为一疗程,可以重复2~3个疗程,在强化治疗2个月后逐渐减少剂量,并维持治疗至少3~6个月。本疗法尚可防止血浆置换后反馈性抗GBM抗体合成亢进,如同时加用免疫抑制剂方法为环磷酰胺(Cytoxan,CTX)2~3mg/(kg·d),或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg·d)疗效更佳。亦可一开始既口服泼尼松(强的松)(prednison),1~1.5mg/(kg?d),再加用免疫抑制剂。病情控制后,停用免疫抑制剂,泼尼松(强的松)缓慢减至维持量5~15mg/d继续口服治疗,全疗程0.5~1年。

  2 血浆置换与免疫吸附疗法:血浆置换或免疫吸附可去除抗GBM抗体。积极的血浆置换治疗,联合应用免疫抑制剂和中等剂量的皮质激素疗法,可有效地制止肺出血和改善肾功能。置换血浆2~4L/d,血浆置换的持续时间和频度可根据循环抗基膜抗体的水平而定,一般每天或隔天1次,病情稳定可延至每周2~3次,结合口服泼尼松(强的松)60mg/d和使用大剂量细胞毒药物(主要是环磷酰胺)。一般情况下,血浆置换配以免疫抑制治疗必须持续至循环抗体水平显著下降或阴转(通常约7~14天),在以后的数周到数月内逐渐撤除免疫抑制治疗。经以上治疗80%的患者有肾功能的改善。

  该疗法只有在疾病的早期,新月体处在细胞型或细胞纤维型,病人尚未进入不可逆性终末期肾衰竭时,才有治疗价值。对于急进性发病的患者在尚未发生少尿、Scr<530μmol/L之前进行血浆置换,疗效较佳;而已进入终末期肾脏病期、Scr>530μmol/L或需要透析治疗维持生命者,疗效欠佳。

  3 肾切除:确诊为本病的患者,如肾活检证明为不可逆性损害大剂量激素冲击疗法和血浆置换术难以控制肺出血,可考虑作双侧肾切除,以透析治疗替代肾功能,在治疗过程中有加重肺出血的危险者不宜采用抗凝和抗聚集治疗另外应加强支持疗法和防止继发感染。

  4 透析疗法:已发生肾功能衰竭时,必须做透析疗法。

  5 肾脏替代治疗:对于常规治疗无效或治疗较迟而进入终末期肾脏病,以血液透析或腹透维持生命的患者,如病情稳定,血中循环抗基膜抗体降低至测不出,可考虑肾移植治疗。

  本病在肾移植后的复发率为10%~30%。未经免疫抑制治疗的同卵双生兄妹之间肾移植,在发病后不久做肾移植或血清抗GBM抗体滴度较高的情况下接受肾移植,复发的可能性较高。当移植延迟至数月血清抗GBM抗体滴度下降或阴转后,或在使用免疫治疗后,临床复发率可下降至10%以下。复发可发生于数月甚至数年之后,在抗GBM抗体不升高的情况下也可复发。相反,血清学改变复发不一定伴有临床症状的复发。Daly等报道10例患者进行了尸体肾移植,7例功能肾脏维持达8.2年。

  6 激素治疗:早期应用泼尼松,剂量为1~2mg/(kg·d),每日4次口服。激素可迅速控制肺出血,但不能恢复肾功能。激素能对抗炎症,使单核细胞、淋巴细胞及抗体的生成减少,从而保护肺脏。肾脏病变较轻者激素反应良好;晚期肾功能严重不全,激素无效。

二、中医

  食疗方:

  1 满足一定的蛋白质供应量。蛋白质一般应按正常需要量供给,成人每日每公斤体重0.8~1.0克。同时必须选用生理价值高的蛋白质,如蛋类、乳类、肉类等,以补偿排泄损失,避免和治疗浮肿及贫血。

  2 多吃含有丰富维生素的食物。尤其是含维生素A 、B2及C的食物。

  3 补充充足水分,以利尿消肿。水分不需限制,可饮用橘汁、西瓜汁、橙汁、果子水和菜汁等。

  4 特殊注意情况。若伴有高血压或高脂蛋白血症者,须限制膳食中的饱和脂肪酸与胆固醇的含量。对有贫血的病例,应选用富含蛋白质和铁的食物,如肝、腰子、牛肉、蛋黄及绿叶蔬菜等。

  上面资料仅供参考,详细需要咨询医生。

预防和护理

一、预防

  预防:本病病因尚不明了,应积极预防各种诱发因素(如如呼吸道感染,接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物,以及吸入可卡因 Perez等)及内毒素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)等,避免刺激机体产生抗体,导致免疫损伤至肺出血肾炎综合征的发生。

二、护理

Goodpasture综合征可迅速致死.死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需气管插管,辅助通气和血透.随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日7~15mg/kg,分次静脉注射),免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体.免疫抑制治疗的疗程变动较大,在某些病人则可能需要12~18个月.早期综合使用这些措施可保护肾功能,晚期肾疾病可行长期血透或肾移植.

几个必须注意的问题:

1、早期治疗至关重要,对高度怀疑为本病患者不必等待肾脏组织检查只要抗GBM抗体阳性就应及早开始强化治疗。

2、少数患者对早期强化治疗也无效应。Hidaka等报道1例50岁的女性患者于发病1周后开始使用大剂量皮质激素细胞毒性药物及血浆置换,但临床表现无明显好转2次肾脏组织检查显示病理改变无改善。

3、有时双肾切除可以改善治疗效果。Pai曾报道:1例49岁的女性,患严重的肺出血-肾炎综合征,使用大剂量的肾上腺皮质激素环磷酰胺(CTX)硫唑嘌呤及血浆置换,血清抗GBM抗体滴度及疾病的活动无显著改善当双侧肾切除后随着血清抗GBM抗体滴度下降,肺出血-肾炎综合征才逐渐静止。

4、研究发现:免疫抑制剂Deoxyspergualin白介素-1受体拮抗剂抗细胞间黏附因子Ⅰ单克隆抗体、淋巴细胞功能相关抗原Ⅰ单克隆抗体及抗巨噬细胞移动抑制因子抗体有可能成为治疗抗GBM肾炎的有效药物

5、本病缓解后可反复发作。据Levy等报道:1例患者在12年内反复发作且抗GBM抗滴度的变化与复发有一定的关系Guillen等对11例肺出血-肾炎综合征患者进行了分析后发现8例发生了11次复发9次与细菌感染有比较明确的因果关系。复发时都有肺出血主要发生于确诊后的数月内他们认为,预防感染、早期发现及时治疗感染对于防止本病复发殊为重要。

并发病症

一、并发病症

  ①缺铁性贫血;②大量甚至致命的肺出血;③呼吸功能衰竭;④出现肾病综合征的所见,肾功能障碍发展迅速,约81%病例发展为肾功能衰竭;⑤可发生高血压、肝脾肿大、心脏扩大;⑥可有眼底异常改变、皮肤紫癜、便血等。⑦肾脏受损可出现少尿或无尿血清肌酐浓度急速升高肾脏损害呈急进性发展,数月内发展至尿毒症;⑧个别病例可转化为其他类型肾脏疾病。

饮食保健

一、饮食

  预后:本病征愈后不良,甚至严重。一般平均存活时间仅6~11个月。大多死于急性肺出血、肾功能衰竭。肾移植远期效果如何,有待观察。据统计81%病例于1年发展为肾功能衰竭,无尿为愈后不良的指征。由于本病诊断及治疗水平的提高,近年来愈后大有改观,死亡率自20世纪60年代的96%降至6%~41%,肾功能保存率自4%提高至45%。

  保健:避免刺激机体产生抗体,导致免疫损伤至肺出血肾炎综合征的发生。

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