小儿先天性肾上腺皮质增生症 别名:小儿肾上腺生殖器综合征,小儿肾上腺性变态征
疾病

疾病简介

先天性肾上腺增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷,致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、理盐激素不足而雄性激素过多,故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退,伴有女孩男性化,而男孩则表现性早熟,此外尚可有低血钠或高血压等多种症候群。  按缺陷酶的种类,可分为5类:①2l-羟化酶(CYP21)缺陷症,又分为典型失盐型、男性化型及非典型型等亚型;②11β-羟化酶(CYP11β)缺陷症,又可分为Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症;④17α-羟化酶(CYP17)缺陷症,伴或不伴有17,20-裂链酶(17,20LD)缺陷症;⑤胆固醇碳链酶缺陷症。  临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见,占90%以上,其发病率约为1/4500新生儿,其中约75%为失盐型,其次为β-羟酶缺陷症,约占5%~8%,其发病率约为1/5000~7000新生儿。其他类型均为罕见。

疾病病因

一、发病原因

正常肾上腺皮质激素的合成,在各种酶的作用下,皮质醇等的前身胆固醇转变为皮质醇、醛固酮、性激素等。本病患者由于合成以上激素的过程中有不同部位酶的缺乏,以致皮质醇、皮质酮合成减少而导致垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素增多,肾上腺皮质受acth刺激而增生, 从而皮质醇的合成量得以维持生命的最低水平,但网状带也随之增生产生大量雄激素,引起男性化,由于不同酶的缺陷,可伴有低血钠,高血压等症状。并在病人体内出现阻断部位以前各种中间代谢产物如孕三醇,17羟孕烷醇酮,四氢化合物s等堆积,在患者尿中可以查出。

本病为常染色体隐性遗传,在两个携带致病的基因同时存在时( 即纯合子 )发病,仅有一个致病的基因存在时(即杂合子)不发病。一个家庭成员中一般只出现同一类型缺陷,临床上较多见的为21羟化酶(约占患者总数的90%左右)和11羟化酶(约占患者总人数的5%左右)的缺陷,其它如17羟化酶、3β羟类固醇脱氢酶,18氧化酶、20、22碳链酶等缺陷则甚少见。

几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变,56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型,最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn),只保有正常21-羟化酶2%~11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

在基因型和表型之间存在着高度的相关性,因此,DNA分析在一定程度上可以预测酶活性,继而推测临床表现。

二、发病机制

肾上腺合成3种类固醇:

② 皮质激素(皮质醇是最重要的一种);

②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);

③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律,在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖,如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化,女性婴儿出生时有生殖器两性畸形,在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足,缺少青春期发育。在CAH中,类固醇合成酶活性不同程度下降,导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常,从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现,有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的单基因,位于15号染色体的长臂(15q23~24)。在所有类固醇细胞中表达。

2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ,3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上,与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物,孕烯醇酮转变成孕酮,17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮,去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮,雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶:Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性,Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性,都位于1号染色体(1p13.1)。

3.P450C17(17α-羟化酶/17,20裂解酶)。P450C17是一种微粒体酶,结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应:17α-羟化酶和17,20裂解酶反应。通过17α-羟化,孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮,孕酮转变成17α-羟孕酮。这2种底物经过C17,20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17),位于10号染色体(10q24.3)。

P450C17完全缺乏时(如球状带),醛固酮可以合成,但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性,皮质醇可以合成,而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17,20裂解酶活性。例如在青春期前,肾上腺皮质醇的合成正常,但没有性激素的合成,表明有17α-羟化酶活性但没有17,20裂解酶活性。

4.P450C21(21-羟化酶)。P450C21也是结合在滑面内质网上,实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3),在人类白细胞抗原(HLA)的中部,在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性,但因为CYP21P存在一些有害的突变,该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性,使基因转换得以发生,这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

5.P450C11β(C11β-羟化酶)。在肾上腺束状带有活性,主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜,在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21~22)。

上述类固醇激素编码基因发生突变,激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化,而HSD3β2,CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍,导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

症状体征

一、症状

症状诊断:

本病以女孩为多见,男与女之比约为1:4。 任何一种酶(3β羟类固醇脱氢酶除外)的缺陷皆可有肾上腺雄激素分泌过多而引起的共同症状。

男婴出生时阴茎即较正常稍大,但往往不引人注意,半岁以后逐渐出现性早熟症状,至4~5岁时更为明显。主要表现为阴茎迅速增大,阴囊及前列腺增大,但睾丸相对地并不增大,与年龄相称,亦无精子形成,称为早熟巨阴症。患儿很早即出现阴毛,皮肤生痤疮,有喉结,声音变低沉,肌肉发达,体格发育过快,身长超过同年龄小儿,骨骺生长亦远远超过年龄。若未能及时诊断及正确治疗,则骨骺融合过早,至成人时体格反而较矮小。智力发育一般正常。

女婴出生时可有阴蒂肥大,以后逐渐增大似男孩阴茎,但比同年龄男孩的阴茎更粗大,大阴唇似男孩阴囊但无睾丸(图2)。 胚胎时期由于过量雄激素的影响,可阻止女性生殖器官的正常发育,胎儿于第12周时,女性外生殖器形成,尿道与阴道口分开。

常见的先天性肾上腺皮质增生症是分别由21-羟化酶(CYP21)、11β-羟化酶(CYP11B1)、3β-类固醇脱氢酶(3β-HSD)、17α-羟化酶(CYP17)等缺陷所造成的,如下:

1,21—羟化酶缺乏症(ZD-OHD)

根据酶活力缺乏的轻重程度和由此产生的不同临床表现,可分为单纯男性化典型、失盐型、非典型型三种类型。

1、单纯男性化型;系21—羟化酶不完全缺乏所致,男孩表现为同性性早熟,出生时无症状,生后6个月以后出现性早熟征象,一般4—5岁后更为明显,外生殖器明显增大,阴囊增大,但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结,声音低沉和肌肉发达等,骨骼成熟加快以致骨龄超过年龄,因此其身高在病初时即超常儿,而最终身材却矮小。患儿智能发育正常。女孩由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即已影响患儿的生殖器发育过程,因此,女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征,如阴蒂肥大、不同程度的阴唇融合,类似男性的尿道下裂,大阴唇似男孩的阴囊,但无睾丸,虽然外生殖器有两性畸形,但内生殖器仍为女性型,有卵巢、输卵管、子宫、患儿2—3岁后可出现阴毛、腋毛,于青春期,女性性征缺乏,无乳房发育和月经来潮。

2、失盐型:是21—羟化酶完全缺乏所致,患儿除具有上述男性化表现外,生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增加或者下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时,可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形,男性患儿诊断较为困难。

3、非典型型:21—羟化酶轻微缺乏所致。临床表现各异,发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛、性早熟、生长加速、骨龄提前;女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。

2,11β—羟化酶缺陷症

较少见;患儿在临床上表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状,但程度较轻,可有高血压和钠潴留,多数患儿血压中等程度增高,其特点是给予糖皮质激素后血压可下降,而停药后血压又回升。

3,3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症

较罕见,该酶缺乏时,醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻,男孩出现假两性畸形,如阴茎发育差、尿道下裂等。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下,在新生儿期即发生失盐、脱水症状,病情较重。

4,17—羟化酶缺乏症

亦罕见,由于皮质醇和性激素合成受阻,而11—脱氧皮质酮分泌增加,临床出现低钾性碱中毒和高血压,由于性激素缺乏,女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等,男孩则表现为男性假两性畸形,外生殖器女性化,有乳房发育、但患儿有睾丸。

用药治疗

一、西医

1、治疗

1.糖皮质激素 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断,应立即给予糖皮质激素,如氢化可的松(HC)或醋酸可的松治疗。尤其是新生儿,开始治疗剂量宜大些,足以抑制ACTH分泌。儿童一般口服剂量10~20mg/(m2·d),稍大于生理需要量,总量一般分2~3次,早1/2,午、晚各1/4。一般CAH患者均需要较大剂量糖皮质激素才能抑制ACTH及雄激素水平,为了达到较好治疗效果,使肾上腺皮质维持在低反应状态,对于控制不理想者须给予一段时间的高剂量HC[20~25mg/(m2·d)]以达到适当程度的肾上腺萎缩,以后再给予接近生理需要的剂量维持。糖皮质激素剂量仍应根据身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇等指标综合分析来调整。如患者已进入至成年期(>16岁),此时骨骺已闭,可在睡前给予一次0.25~0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在应激状态下,应增加糖皮质激素剂量至原剂量2~3倍,避免发生肾上腺皮质功能减退危象。

女性患者需终生糖皮质激素替代治疗;单纯男性化型CAH的男性患者至成人期,已达到最终身高,故可中断治疗。但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素;失盐型者,无论男女均应终生治疗。对于伴有真性性早熟者,同时给LHRH-a治疗,剂量4μg/(m2·d)。

在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素(如9α-FHC),可明显改善失盐状态,且有利于改善临床其他症状和体征,减少糖皮质激素剂量,避免引起库欣面容和生长障碍。新生儿及婴儿对失盐耐受性差,需要较大剂量9α-FHC 0.15~0.3mg/d,有时每天需饮食中加入1~2g盐;小龄儿童剂量为0.05~0.15mg/d。

2.急性肾上腺皮质功能衰竭处理

(1)纠正脱水:轻、中度脱水,在初2h内静滴5%~10%葡萄糖生理盐水20~40ml/kg。

(2)纠正低血钠:补钠量(mmol/L)=(135一测得值)×0.6×体重计算,初8~12h给予总量的一半,余半量放入维持量中补给;可用9α-FHC 0.05~0.1mg/d口服;对于轻度低血钠,<2岁可口服NaCl 0.1~0.2g/kg,>2岁可从食物中摄入盐,不必另加盐。

(3)纠正严重高血钾:按葡萄糖0.5g/kg加胰岛素0.3U/kg静滴。

(4)补充HC 100~200mg/(m2·d)或醋酸可的松125~250mg/(m2·d),分3次口服,1周后减量,3~4周后减至维持量。

3.失盐型新生儿补液方案

(1)肌注去氧皮质酮(DOCA),1~3mg/d,分2~3次给予。

(2)总液入量为每日200~300ml/kg,半量由静脉输入。

(3)生理盐水静脉输入量每日100~300ml。

(4)5%碳酸氢钠静脉入量每日约30ml。

(5)氢化可的松静脉入量每日20~40mg。

(6)高血钾者除静脉滴注5%碳酸氢钠、10%葡萄糖酸钙外,重者加静脉滴注胰岛素,每1单位配2~4g葡萄糖。

(7)病情稳定后改服氢化可的松,并加服食盐、碳酸氢钠等。

4.手术处理 21-OHD程度不同,导致女性患者外生殖器男性化程度不同,轻者出生后仅阴蒂稍有肥大,随着外阴的正常发育而被掩盖,无需手术;如阴蒂肥大已影响到性别判断,那么应尽早在2岁内进行阴蒂整形手术。部分患儿同时有阴唇不同程度的融合,阴道口狭窄,故往往需在青春发育以后,必要时在婚前进行阴道成形扩张术。

5.性激素  20、22碳链酶缺陷、3β羟类固醇脱氢酶缺陷及17α羟化酶缺陷者至青春期均应补充有关性激素。

6.辅助治疗  由于生长过速,常伴有软骨病,应补充钙剂及维生素D。高血压型服用激素后血压降至正常,但有低钾者应加服氯化钾。感染时激素应加量,并积极控制感染防止扩散。

7.产前治疗  21羟化酶缺陷者,孕母在孕3~10周口服地塞米松0.5mg,每日2~3次,最高量为20μg(kg·d),可防止女婴外阴畸形,直至分娩时。孕母服药反应:体重增加、血糖升高、库欣病面容及皮肤紫纹等,产后可恢复。

8.控制感染:若合并感染时,在上述治疗的同时选用强有力的广谱抗生素。

2、预后

1.肾上腺危象 是对生命的惟一威胁,可发生于未经治疗的失盐型婴儿。

2.生长的影响 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快,骨成熟提前,使骨骺早闭合,可导致身矮,非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮,使用皮质激素过量,也常引起矮小。

3.性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。

本病征如能早期予以适当治疗,预后尚好,可有正常的生长发育和生育力。

先天性肾上腺皮质增生症是一种因先天性酶缺陷而导致肾上腺皮质功能减退、女性男性化,男性假性性早熟的遗传代谢性疾病。部分患儿在新生儿期如未及时诊断和处理,常因严重脱水、电解质紊乱而死亡。通过新生儿CAH筛查,可早期诊断、早期治疗,避免和减轻该遗传病对患儿所造成的严重危害。目前我国已有国产CAH新生儿筛查试剂盒,使筛查工作得到了更有力的进行。

预防和护理

一、预防

1、新生儿筛查 运用干血滴纸片法,经ELSA、荧光免疫法测定17—OHP可筛查21—OHD。

主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误,预防过多雄激素造成的以后身材矮小,心理、生理发育等障碍,使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3~5天,于足跟采血,滴于特制的滤纸片上,通过用各种检测方法,如酶联免疫吸附法(ELISA),荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L,12~24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系,正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下,出生低体重(1500~2700g)为一40nmol/L,极低体重(<1500g)为50nmol/L,出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升,由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP>500nmol/L为典型CAH,150~200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定,并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访,通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

二、产前诊断

(1)21—OHD:在孕9—11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析,孕16—20周取羊水检测孕三醇,17—OHP等,因大部分非典型21—OHD患儿生后17—OHP水平无明显升高,因而基因检测是此型患儿童唯一早期诊断手段。

(2)11β—OHD:主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。

对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时,于孕4~5周时,口服地塞米松20μg/(m2·d)(一般1~1.5mg/d),在孕9~11周时,绒毛膜(CVS)活检做染色体检测,DNA进行CYP21B基因分析,如上述结果提示该胎儿为男性,杂合子或正常胎儿,可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时,那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

并发病症

一、并发病症

1、肾上腺危象 是对生命的惟一威胁,可发生于未经治疗的失盐型婴儿。出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现,如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒,难以纠正的低血钠、高血钾症,导致血容量降低、血压下降、休克,循环功能衰竭。

2、生长的影响 随着骨骺成熟提前、早闭,导致成人身高明显低于正常。由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快,骨成熟提前,使骨骺早闭合,可导致身矮,非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮,使用皮质激素过量,也常引起矮小。

3、性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。睾丸发育欠佳,无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟,女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。

本病征如能早期予以适当治疗,预后尚好,可有正常的生长发育和生育力。

饮食保健

一、饮食

暂无相关资料

相关药品
口服补液盐散(Ⅱ)
口服补液盐散(Ⅱ)
13.95gx2袋/盒
国药准字H11021031
¥1.99
口服补液盐散(Ⅱ)
口服补液盐散(Ⅱ)
13.95g/袋
国药准字H37021199
¥1.65
口服补液盐散(Ⅱ)
口服补液盐散(Ⅱ)
13.95g/袋
国药准字H31021354
¥0.60
概述

疾病名称:小儿先天性肾上腺皮质增生症

是否属于医保:非医保疾病

传染性:该病不具备传染性

挂号的科室:内分泌科,儿科

多发人群:学龄儿童和青少年

治疗费用:市三甲医院约(5000-20000元)

治愈率:20%

联系客服

在线客服:咨询客服

咨询电话
关注我们
微信扫一扫
查药更方便
关注微博
手机APP
手机查药比价
扫码下载