家族性载脂蛋白B100缺陷症
疾病

疾病简介

家族性载脂蛋白B100缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986年首次发现。在研究血浆胆固醇水平中等度升高的人群时,Vega等注意到少数受试者的低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢,而其LDL受体功能正常,推测可能是因LDL颗粒自身的异常所致。

疾病病因

一、发病原因

FDB是由于Apo B100 中的3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gin)所置换(Arg3500→Gln),造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与受体结合障碍。

二、发病机制

正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响,由于LDL中的载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)95%以上是Apo B100,因而认为可能是因Apo B100的遗传性缺陷所致LDL与其受体结合障碍,由此而影响LDL在体内的分解代谢速率。随后的研究证实了这一推论。现已确认是由于Apo B100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln),造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与受体结合障碍。由于Apo Bl00分子中其他部位的氨基酸也可发生置换而影响Apo Bl00与LDL受体结合的功能,所以,有人建议采用FDB3500这一术语来描述Vega等人发现的家族性载脂蛋白Bl00缺陷症。后来Pullinger等发现一例FDB患者,其缺陷是在Apo Bl00的3531位上的氨基酸被置换,因而称为FDB3531。此外,Gaffeny等发现一例FDB3500患者,其3500位上在氨基酸不是被Gln置换,而是被色氨酸置换。因此,有人建议采用FDB3500Q来表示早期发现的FDB,而对新近发现的病例采用FDB3500w。FDB和家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)都是由于LDL分解代谢障碍而引起的高胆固醇血症,然而两者所致高胆固醇血症的病理生理机制不同。FDB是因Apo B遗传缺陷即配体的缺陷所致,而FH则是LDL受体的遗传缺陷所致。

症状体征

一、症状

现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率,是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的。为1/700~1/500。因为已报道的FDB病例绝大多数在一般人群中FDB的发生率估计FDB患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH者相类同,主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高。

1、男女FDB者在儿童或青少年时期,LDL-胆固醇水平已有明显升高 但随着年龄的增长,血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女性别差异。男性FDB者在60岁以后,年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血压、吸烟、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用,尚无有关资料报道。由于FDB者LDL受体正常,Lp(a)的表型似乎不可能与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。

2、FDB多引起中等度高胆固醇血症,而较少伴有重度高胆固醇血症 根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论,一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH(家族性高胆固醇血症)患者。例如,FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较,LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl),而FH患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)。纯合子FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl),也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的,VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经Apo E作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以,FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20% LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢,估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率不相同。正常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含精氨酸)经由LDL受体代谢的速率正常,而异常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢,因而引起血浆胆固醇水平升高。

FDB患者中,血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%;血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。

3、 FDB患者的血浆HDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平正常 FDB者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和三酰甘油与Apo B100正常者相似。也就是说,FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的,而FH者却有HDL-C水平轻度下降,支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的。但是,也有人观察到,与同一家族中的非FDB者相比较,FDB患者的血浆三酰甘油水平较高,而HDL-C水平较低。由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL残粒中,这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的分解代谢速率低下。不过,尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。

一般认为,人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响。FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是,目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中,Apo E多态性对血脂代谢有明显的影响。同样,Apo E多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异。但是,对于Apo B100(Arg3500→Gln)突变携带者,Apo E多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反,有人发现Apo E多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中Apo E的影响效应相反。在FDB个体间,E3E4者血浆胆固醇水平最低,而E3E2者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下,因含Apo E4的脂蛋白分解代谢增加,引起肝脏LDL受体下调,继而肝脏摄取LDL减少,而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB者,这种生理性调节基础由于LDL与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在,这可解释E4携带者患有FDB,其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者。而Apo E2携带者患有FDB,由于Apo E2和Apo B100均与LDL受体结合障碍,所以引起血浆胆固醇水平高于FDB的Apo E3携带者。此外,还发现FDB的Apo E4携带者LDL中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB的Apo E2携带者。

4、临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、60岁以前发生冠心病(1/3)、肌腱黄色瘤(38%)、脂质角膜弓(28%)、高血压等表现。

1、患者在儿童或青少年时期,血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平已明显升高,随年龄的增长,血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平会继续升高。但这种升高的年龄效应存在男女性别差异。男性在60岁以后,年龄效应减弱。

2、患者血浆总胆固醇浓度和LDL-C浓度中等度或中度以上上升。

3、患者血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)和三酰甘油与Apo B100 正常者相似,一般正常。

4、临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、冠心病、肌腱黄色瘤、脂质角膜弓、高血压等表现。

用药治疗

一、西医

1、治疗

从理论上说,上调肝脏LDL受体表达的药物如三羟三甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和胆酸螯合剂对于治疗FDB所致的高胆固醇血症有良好的效果。

FDB患者体内LDL受体功能正常,LDL受体表达上调可促进VLDL和IDL的清除,因而使LDL的前体减少。同样,LDL受体的活性增加也促进正常LDL颗粒(其Apo B100中的3500位氨基酸为精氨酸)清除。此外,HMG-CoA还原酶抑制剂可通过直接抑制VLDL合成而减少LDL的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg,可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低20%(10%~33%),而每天服用40mg则可使LDL-C浓度平均降低32%(19%~42%)。另一组报道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg,可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低19%~34%。但最早报道应用辛伐他汀治疗FDB的效果却不令人满意,仅使血浆总胆固醇和LDL-C浓度分别下降低12%和16%。这些观察提示,FDB个体对HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂作用的反应性存在明显的差异。然而,最近有研究观察到,辛伐他汀每天20mg持续治疗1年以上,可使血浆总胆固醇水平下降22%;并同时发现FDB患者的LDL与LDL受体的亲和力无任何改变。这一研究结果提示,在FDB患者辛伐他汀的降胆固醇作用并不是因其促进LDL受体的活性而是由于抑制LDL合成所致。此外,亦有报道考来烯胺可使FDB者LDL-C浓度降低14%~44%。联合应用HMG-CoA还原酶抑制和胆酸螯合剂可使FDB患者的血浆LDL-C浓度下降50%以上。由于发现FDB患者体内LDL易被氧化,所以抗氧化剂普罗布考对FDB可能有潜在的治疗作用。

2、预后

FDB患者合并冠心病的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占1/3。肌腱黄色瘤发现率38%,脂质角膜弓28%,颈动脉粥样硬化斑块48%。大多数FDB患者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。

预防和护理

一、预防

1、目前对本病尚无特效的预防办法,要加强防治人员对本病的认识,了解本病的危害和严重后果。

2、患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。

3、患者要定期检测个人的血脂,使之维持在正常水平。

1、积极预防并发症。

二、护理

 

并发病症

一、并发病症

  FDB患者多合并动脉粥样硬化(颈动脉、冠状动脉、周围血管动脉)、冠心病、高血压等并发症。

饮食保健

一、饮食

根据不同的症状,有不同情况的饮食要求,具体询问医生,针对具体的病症制定不同的饮食标准。

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概述

疾病名称:家族性载脂蛋白B100缺陷症

是否属于医保:

传染性:该病不具备传染性

挂号的科室:儿科,内科

多发人群:所有群体

治疗费用:市三甲医院约(500-1000元)

治愈率:0.3%

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