小儿脆性X染色体 别名:小儿脆性X染色体综合征,小儿脆性X综合征
疾病

疾病简介

脆性X染色体即脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是一种不完全外显的X染色体连锁显性遗传性疾病,因患者X染色体的短臂Xq27.3带有一脆性断裂点而得名。FXS是一种家族性智力障碍疾病,临床以智力低下、特殊面容、巨睾症、大耳、语言和行为异常为其典型表现。  1991年,科学家第一次发现脆性x染色体综合征,它是一种仅次于唐氏综合症的遗传性疾病,是由一不寻常的突变导致的一系列疾病中的一种。

疾病病因

一、发病原因

X连锁隐性遗传,通常女性为致病基因携带者(杂合子),其子女再发风险为:男,50%发病;女,50%携带者。发病率为1/1000~1/1500,仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。

有些人的这一基因只有部分变异,这种情况被称为前突变,一般认为这种部分基因变异的个体健康状况良好,但是具有脆性X染色体综合症前突变的妇女常常在40岁之前就进入了绝经期。前突变妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将突变基因传给她的孩子。一些遗传了突变基因的孩子可能是前突变,孩子不会发病。但当突变基因传给孩子时重复序列也可能扩增,产生全突变,孩子就发病。全突变基因的妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将全突变传给下一代。绝大多数遗传了全突变的男孩会发病,而遗传了全突变的女孩中大约仅有一半的会发病。

FMR-1基因前突变的男性也能成为不发病的携带者,他会将前突变传给他的所有的女儿但不会传给他的儿子,而他的女儿通常不发病,但会成为前突变的携带者并将前突变传给她们的下一代。与女性不同,前突变的男性在将前突变传给女儿时,CGG重复序列通常不会再次扩增。

脆性X染色体的遗传特征:过去认为其典型遗传方式呈X连锁隐性遗传,近年发现它的遗传方式非常复杂,具有与一般遗传病完全不同的特殊遗传规律: ①是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能(NP)传递的,他们所生的脆性X女儿无异常表现;②在fra(X)家系中智力低下男性患者约占20%,分离率0.4;③表型异常脆性X女性所生的儿子中,分离率为0.5;④表型异常女性的脆性X来自她们的母亲,而非来自父亲;⑤约35%女性携带者出现智力低下;⑥NP男性脆性X母亲一般表型都正常,NP男性子女中出现表型异常的脆性X患者的危险性较低;⑦几乎所有脆性X综合征患儿的母亲都携带脆性X;⑧同胞中的外显程度不一。

现今在X脆性已发现了致病基因FMR-1,它含有(CGC)n 三核甘酸重复序列,后者在正常人约为30拷贝,而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp,称为小插入,相邻的Cpg 岛未被甲基化,这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定,在向受累后代传递过程中扩增,以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp,相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)可关闭相邻基因的表达。本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关,而脆性位点为富有DNA的节段,当脱氧胸苷-磷酸减少时,脱氧胸苷三磷酸减少,这样使在有丝分裂时这一节段不能紧密折叠,甚至出现裂隙或断裂,表现了脆性。

以往对脆性X染色体的研究大多侧重于细胞遗传学水平。随着分子生物学研究的不断深入以及在该病中一些特殊遗传规律的发现,在对脆性部位的分类,脆性X染色体的特殊遗传方式及其产生机制方面的研究中取得了许多重要进展,形成了一些新的概念和理论,使人们开始从一个新的水平和角度认识本病。

二、发病机制

脆性X染色体病人Xq27.3区带存在脆性位点(FRAXA)是其典型的细胞遗传学特征。1993年脆性X染色体编码基因cDNA被克隆,发现(CGG)n结构中n拷贝数由正常6~52扩增至≥230时,是脆性X染色体患者发病的分子基础,异常扩增的(CGG)n结构位于FMR-I基因翻译区外显子1。至今已知FMRI基因的错义突变和缺失突变携带者也表现出FMRI基因动态突变相同的临床症状,从而显示出脆性X染色体临床症候的患者具有高度的遗传异质性,进而使这些患者及其家庭成员的基因诊断进一步复杂化。

X脆性部位产生的机制尚不完全清楚,目前认为与DNA的合成代谢过程有关。已发现在缺乏叶酸或用较大剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等条件下处理,可致使胸腺核苷合成部分受到抑制,染色体结构就可能在某些特定的部位上产生裂隙或断裂。

1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来,Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)。它在低叶酸培养条件下表达,并提出了脆性部位(franile site)的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X,fra X),而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。

研究负责人、佛兰德斯生物技术研究机构的bassem hassan博士和同事利用果蝇对x染色体综合征的发病机理进行了研究。目前研究已证明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是发病的关键,它可以调控许多其他基因的表达,但是它的作用模型仍不清楚。除了果蝇中表达dfmrp蛋白的基因,果蝇的行为开始表现异常。他们发现在果蝇中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白会使微丝结合蛋白(profilin)表达量异常升高。微丝结合蛋白可以调控肌动蛋白的动量平衡,而肌动蛋白是维持细胞形态的重要功能使者,如果它不能正常行使功能,许多细胞都会表现异常,这包括神经元。hassan博士带领的研究小组第一次证明,果蝇中dfmrp可以起到调节肌动蛋白骨架作用。

症状体征

一、症状

儿童和成人表现程度不一样,男性发病比女性更严重。男性患者多,女性常为携带者。

二、男性患者:

典型临床症状包括:

(1)智力低下:大多男性患者会有智力低下或严重的学习能力障碍,极少数可正常。IQ常低于50,并呈进行性加剧。

(2)特殊面容:长脸,有时前额突出,高腭弓,厚唇,大耳朵,单耳轮,大下巴,下颌前突。出生体重多较高,生后头几年生长速度快,但成人时身材矮小。

(3)大睾丸:青春后期80%患者出现该症状。多在青春前期睾丸增大,青春后期睾丸可达30~50cm,睾丸较正常人大2-6倍。阴囊增厚,少见于年幼患者,常伴大阴茎。

(4)语言发育障碍:较为常见,表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓,存在构音障碍、病理性模仿和重复言语以及语法和词汇缺乏等。

(5)精神发育障碍:有学习能力障碍、注意力集中障碍、情绪问题(如焦虑、沮丧、害羞等)以及社会交往能力低下。

(6)人格行为异常:带有孤独症的特征。患儿还易怒,注意力集中困难,他们往往高度焦虑,并容易对周围发生的事情歇斯底里。

(7)神经系统症状:多较轻微,常见为四肢运动障碍。不随意运动迟缓、关节过度强直及全身反射亢进,偶见抽风等。20%患者有癫痫发作。

(8)生殖系统:性功能低下,成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化,但可生育后代。

(9)其他表现:80%患者检查可有扁脚,成年期50-80%患者出现二尖瓣脱垂, 60%有复发性中耳炎,30%可出现斜视,20%有屈光不正,15%出现痉挛发作,小于20%可有脊柱侧弯。

三、女性携带者

可出现轻度智力低下。在女性携带者中,70%有前突变而不表现出明显的生理或认知、行为异常,而其他 30%具有全突变的女性,会表现一定范围的症状。

(1)外观表现:

一般来说发病女性在外貌上只有轻微的改变,有尖脸和大耳。患脆性X染色体综合征的女孩虽然有大耳朵的表现,但异常的身体特征较少。只有1/3到1/2的女性患者表现出这些特征。不过一些智力正常的发病女孩会有数学学习能力障碍、注意力集中障碍、情绪问题以及社会交往能力低下等表现。

(2)数学学习能力障碍

全突变的女性认知和行为方面的异常通常会比在发病男性身上所观察到的症状轻。她们当中有一半表现出典型的智力低下和表现出非言语性学习困难,另一半有通常需要得到不断支持的精神发育迟滞。但是所有这些女性似乎有起源于右脑和前额叶的认知损害,结果是引致视觉-空间,感知技能、执行功能、注意力和同时进行能力等异常。然而,她们在连续进行的过程中表现较好,如组织信息或时间顺序,这些发病的女性在词语记忆和阅读方面有近似的能力,数学方面比较差,使用韦氏儿童智力量表(WISC-R )测试智力时,她们的数学和图形排列方面得分特别低。她们也有一种特别的说话方式,表现为重复和杂乱无章。

(3)注意力集中障碍

刻板行为,离题的说话,冲动,注意力分散和适应困难。

(4)情绪问题

全突变的女性中有 20%~60%会被诊断患有精神心理障碍。最常见的诊断是抑郁,特有的精神分裂样改变,广泛发育障碍,个性退缩和焦虑。

(5社会交往能力低下

个性害羞和退缩,有着奇怪的交流方式和怪癖。

诊断:

脆性X染色体的临床表现多种多样,性格、心理及精神方面的改变也不完全相同,况且有的患者其临床症状并不十分典型,单靠临床表现很难做出诊断。实验室检查不仅为及早明确诊断提供了可靠的依据,还可以进行携带者的诊断和产前诊断,以及家系调查和群体普查。血液检查可以检测出脆性X染色体综合征的患者和携带者。

预防和护理

一、预防

  遗传咨询:有家族病史的要遗传咨询可以帮助患病成人进行选择性生育。

  产前诊断:因为FMRⅠ基因作为脆性X染色体发病基础得到证实,建立了一种特异性更高和成本较低的血液检验(寻找脆性X的DNA试验),可以在全突变和前突变者血液中探测出CGG三核苷酸重复序列的扩张率,这种检查方法可用于产前诊断,专家建议把这一方法用于所有不明原因精神发育迟滞患者。1995年建立了检测FMRP及探查全突变个体血液抗体的方法,这使得筛查脆性X染色体新生儿成为可能。建议有脆性X染色体家族史,或智力低下,或表现出该征的一些症状的计划怀孕妇女去做这一检查。

  对有智力低下、生长发育延迟、孤独症的小孩,尤其是这个小孩表现出脆性X染色体综合征身体或行为特征,或者有脆性X染色体综合征家族史,或不明原因的智力低下时,建议这个小孩去做一个脆性X染色体综合征的检查。

并发病症

一、并发病症

  20%的患儿可能出现躁狂,20%患者有癫痫发作。但可以通过医疗手段控制病情发展。患儿发生内耳感染(中耳炎)、视力问题(包括近视、眼球震颤)以及消化系统紊乱(包括胃食管反流等)的风险增加。

饮食保健

一、饮食

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概述

疾病名称:小儿脆性X染色体

是否属于医保:

传染性:无传染性

挂号的科室:儿科,内科

多发人群:儿童

治疗费用:不同医院收费标准不一致,市三甲医院约(8000 —— 20000元)

治愈率:30%

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