原发性肝癌 别名:肝癌
疾病

疾病简介

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第3位.我国每年死于肝癌约11万人,占全世界肝癌死亡人数的45%。由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)检测结合超声显像对高危人群的监测,使肝癌在亚临床阶段即可和出诊断,早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗,已便肝癌的五年生存率有了显著提高。本病可发生于任何年龄,以40~49岁最多,男女之比为2~5∶1。

疾病病因

一、病因

迄今尚不清楚,根据高发区流行病学调查,以下因素可能与肝癌流行有关。

二、发病原因

HCC的病因和发病机制尚未确定,可能与多种因素的综合作用有关,在世界任何地区都同样发现,任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用。流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系,目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3种。其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切,近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关,而前苏联则以丁型为多。我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危险因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、长期摄入黄曲霉素、其他类型的慢性活动性肝炎、Wilson病、酪氨酸血症和糖原累积病。近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素B1和其他化学致癌物质。

1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴发HCC。HCC常发生于肝硬化的基础上,世界范围内,大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%~74%,日本约占70%。死于肝硬化的患者,尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上。我国1949~1979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中,合并肝硬化者占85.2%,且全部为肝细胞癌,胆管细胞癌均无肝硬化。并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率。肝癌多发生于乙型肝炎、丙型肝炎的结节性肝硬化,而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化较少合并肝癌。国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者,尸检肝癌为3%,而死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化的患者,尸检肝癌为40%以上。国内334例结节型肝硬化尸检材料中,肝癌发现率为55.9%。早期的报道,肝癌合并肝硬化以大结节型为主,占73.6%,而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示,肝硬化合并率为68%,并以小结节型肝硬化为主,占54.4%,混合型肝硬化占29.3%,大结节型肝硬化仅占16.3%。提示随着对肝炎诊治水平的提高,轻型肝炎较重型肝炎更为多见,前者以形成小结节肝硬化为主。

化学致癌物质的动物实验研究显示,再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子。酒精性肝硬化多属小结节性,在戒酒后小结节渐转变为大结节,癌变率亦随着提高,支持了以上论点。其他原因所致的肝硬化,如原发性胆汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、血色病及Budd-Chiari综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎,均可并发HCC。肝硬化癌变的机制目前有两种解释:第一种解释是,肝硬化本身就是一种癌前疾病,在没有其他因素情况下,从增生、间变导致癌的形成;第二种解释是,肝硬化时肝细胞快速的转换率,使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感,即致癌因子可引起肝细胞的损伤,在损伤修复之前,发生DNA复制,从而产生永久改变的异常细胞。

资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化,但即使在无肝硬化肝癌中,HBsAg阳性率也高达75.3%,提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段,直接导致肝癌的发生。HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成,是肝硬化肝癌发生的基础。当HBV感染宿主肝细胞后,以基因整合形式存在的为主,并不造成肝细胞的坏死和增生,则可能在相对短的时间内,不发生肝硬化而直接导致肝癌。

2.乙型肝炎病毒 原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史。流行病学调查发现HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高,而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%,显著高于健康人群。HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系,而且还存在着地理上的密切关系。

(1)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明:

①HCC与HBsAg携带者的发生率相平行:原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区,而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低。我国人群中HBsAg的携带率大约为10%,全国有1.2亿HBV携带者,每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV,而在肝癌低发的欧美、大洋洲,HBsAg携带率仅为1%。

②肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群:第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中,HBsAg阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中,HBsAg携带率为69.1%,抗HBc阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率。台湾报道,HBsAg携带率为15%,而肝癌患者中为80%,抗HBc阳性率可达95%。即使在原发性肝癌低发的地区,肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群。如美国,肝癌患者抗HBc阳性率为24%,是对照组的6倍。英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%,也显著高于自然人群的1%。以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测,约80%的肝癌标本中,癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg,20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示,肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%~90%,显著高于对照组的4.7%。

HCC患者血清内常有s抗原、s抗体、c抗原、c抗体、e抗原、e抗体之一阳性,其中以s抗原、c抗体双阳性为多见。近年来发现e抗体阳性也多见。

③HCC的家族聚集见于HBsAg阳性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。说明除了可能的遗传因素外,HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原阳性的肝癌,其非癌细胞胞浆内也可有s抗原。

⑤人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC患者的癌细胞有HBV-DNA整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP。自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后,陆续又发现Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg。

⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒:动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索,并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关,我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌,而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程。综上所述,HBV感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切,但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据。

⑧同一人群中,HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中,3500名HBsAg携带者,随访3.5年,发现肝癌49例,患肝癌的危险性较对照组高出250倍。

(2)在HCC发病过程中,HBV几乎被肯定是一个始发因子,动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括:

①HBV整合造成染色体的缺失和转位。

②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N,C-myc)。

③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变,影响细胞的分化和细胞周期运转。

④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。

⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。

(3)HBV-DNA与肝癌癌基因:HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg;X基因编码HBxAg,C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后,可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用,从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能,可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。

3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始,HCV与HCC之间的关系开始得到重视。随着非HBV相关HCC病例的增多,慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实。据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染。已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素。在日本和意大利HBV感染者相对较少,而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在,而与HBV相关的HCC发生率下降,但总的HCC发生率变化不大甚至上升,说明其他因素的作用增加,其中包括HCV。Ksbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV,同时还发现HCC组织内有HCV系列。对401例肝硬化病人随访平均4.4年,在HCV阳性组,HCC累积危险率明显高于HBV组,由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCC。Ikeda等在一项为期15年的观察中发现,慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍。国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及HBV抗原定位研究,发现HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%。在HCC中,抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本,其次是希腊、澳大利亚、瑞士、沙特和台湾,最低是美国、非洲、印度和远东的其他国家。从王春杰的研究结果看,我国HCC中HCV阳性率与日本相近。HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力,使得HCV逃逸宿主的免疫防卫,易转为慢性持续感染,很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死,为其致癌的机制之一,而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用,而可能是在细胞生长和分化中起间接作用,如活化生长因子、激活癌基因或DNA结合蛋白的作用。抗HCV阳性的肝癌病人,其肝组织中多数能检出HCV序列,支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说。

第二军医大学检查了96例肝癌,43例慢性肝炎和40例肝硬化患者,血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%、9.3%和10%。结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低,且其中有一部分为双重感染,提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因。但近年来,与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增多趋势,并可能导致某些HBsAg阴性肝癌的发生,因此对HCV的预防和诊治不容忽视。

4.黄曲霉毒素(aflatoxin,AFT) AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus),为一群毒素,根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG),前者又分为AFBl和AFB2,后者分为AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最强,与HCC的关系也最密切,它在狨猴、大鼠、小白鼠及鸭均可致HCC,但在人类还没有直接致癌的证据。非洲、东南亚地区均存在AFT污染越重,HCC发病越高的关系。我国启东、扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区,霉变的玉米、花生、麦类、棉籽、大米中的AFT含量高,是这些高发区的一种致癌因素。AFT在HCC的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚。在格陵兰岛,HBsAg携带率高,而AFT含量低,HCC的发生率亦低。在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物,其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快。Van Rensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到,HBsAg携带状态是致癌指标,而AFT对以后阶段或促癌起一定作用。1982年的一项调查发现,来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系。用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC发生率的联合作用揭示,在斯威士兰,HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT。我国也有学者在广西地区研究了AFB1、HBsAg与HCC的关系,认为HBsAg可能先于AFT接触,为AFT致HCC打下一定的病理基础。AFT与HBsAg感染有交互作用,尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者,用回忆法调查其AFT接触量,结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%,在轻接触组和重接触组中,既有AFT摄人,又有饮酒,二者有协同作用,认为饮酒能增强AFT的致HCC作用。Van Rensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系,线性相关。黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质,并可与大分子物质结合。其AFB1代谢产物可能是一种环氧化物,可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合,改变DNA的模板性质,干扰DNA的转录。从大量的HCC病人中已测出抑制基因P53的密码子249 G至T的转变,提示P53中这一特异取代,可能是AFT引起基因改变的特征,从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用。

5.寄生虫病 肝寄生虫病与HCC之间的关系迄今尚未被确认。华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞性肝癌的病因之一。泰国报道,华支睾吸虫感染者有11%发生HCC,说明肝吸虫病与HCC有一定相关性。在广西扶绥县肝癌病人中有43.3%吃生鱼史,而肝癌中94.1%为HCC而非胆管细胞癌,且合并肝硬化者达85.2%,这可提示肝吸虫病与肝癌并无直接关系。血吸虫病与HCC之间的关系亦未确定,多数学者认为两者并无因果关系,因为肝癌和血吸虫病二者的地理分布并不一致,而且晚期血吸虫病并发HCC多数是在混合结节性和小结节性肝硬化基础上,并非血吸虫病特有的肝纤维化,同时其1/4还合并有HBsAg阳性,因此,血吸虫病作为HCC的直接病因尚缺乏依据。

6.口服避孕药和雄激素 1971年首次报道口服避孕药引起肝脏腺瘤。在实验研究中,给亚美尼亚仓鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸,几个月内发生HCC,如同时投予雌激素拮抗剂他莫昔芬(三苯氧胺),则完全可预防HCC的发生,表明雌激素参与HCC的发生。在美国,口服避孕药其雌激素含量比我国高出8倍,它可引起良性肝腺瘤,也有发展为HCC者,中止服药,肝癌会退缩。但也有认为口服避孕药与HCC只是偶然的巧合。并且发现肝癌是雄激素依赖性肿瘤,HCC组织中雄激素受体多于雌激素受体,HCC男性多于女性。

7.乙醇 在西方国家,饮酒是慢性肝病病因中最主要的因素,但回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究,表明乙醇和HCC尚无直接关系,充其量只是一种共致癌质。乙醇可增强HBV、亚硝胺、AFT、诱发HCC的作用,其促癌的机制未明。一些报道认为,乙醇能影响维生素A的代谢以及影响细胞色素P450活性,从而加速致癌原的生物转化作用。

8.环境因素 江苏启东饮用沟塘水者HCC发病率为60/10万~101/10万,饮用井水者仅0~10/10万,饮用沟水者相对危险度增大。近年来,改善水质后已使该地区HCC发生率下降,其内在因素尚未完全明了。流行区水源中铜、锌、镆含量较高,钼含量偏低。HCC患者体内铜含量与水源中的变化一致,这些微量元素的改变在HCC病因学中可得到一些启示。近年来发现缺硒与HCC有关,缺硒是HCC的发生和发展过程中的一个条件因子。在非洲的最新资料显示,摄入过多的铁,可引起HCC。另外,中国人移居美国后,其第二代或以后几代人HCC的发病率都低于第一代,也低于迁居前出生地居民的HCC发病率,这些也说明了环境因素的重要性。

江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60~101/10万,饮用井水者仅0~19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。

9.遗传因素 在高发区HCC有时出现家族聚集现象,尤以共同生活并有血缘关系者的HCC罹患率高,有人认为这与肝炎病毒因子垂直传播有关,但尚待证实。另有研究结果提示,α1抗胰蛋白酶缺乏症患者发生HCC的危险性增加。HCC与血色素沉着症的联系,仅仅存在于那些患此病且能长期生存,以致发生肝硬化的患者。

10.其他致癌物质 亚硝胺喂饲狒狒及猴子后可发生单结节肝癌,HBV、亚硝胺并存可引起多灶性、多结节肝癌。奶油黄(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯联苯、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷等物质均已证实具有致癌性。

黄曲霉毒素 在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关,人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高。黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂,但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。

总之,肝癌的发生是一个多因素综合作用的结果,确切的病因和机制尚待进一步的研究。

本病病情发展迅速,病死率高,严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况,故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同,什么是主要因素,各因素之间相互关系如何尚有待研究。

三、发病机制

1.肝癌的大体形态及分类 肝癌结节外观多数呈球状,边界不甚规则,肿瘤周围可出现“卫星结节”。肝脏周边部靠近包膜的癌结节一般凸出表面但无中心凹陷。癌结节切面多呈灰白色,部分可因脂肪变性或坏死而呈黄色,亦可因含较多胆汁而显绿色,或因出血而呈红褐色。出血坏死多见于大结节的中央部。癌结节质地与组织学类型有关,实体型癌切面呈均质、光滑且柔软;梁状型癌切面则干燥呈颗粒状;胆管细胞癌因富含胶原纤维质地致密。肝癌体积明显增大,重量可达2000~3000g,不伴肝硬化的巨块型肝癌体积更大,重量可达7000g以上。多数肝癌伴大结节性或混合性肝硬化,部分门静脉、肝静脉腔内可见癌栓形成。

(1)1901年Eggel分型:将肝癌大体分为巨块型、结节型和弥漫型三种类型。

①巨块型:癌组织呈大块状,可以是单发性,也可以由许多密集的小结节融合而成。一般以肝右叶多见,约占73%,类似膨胀性生长,周围可有假包膜形成,合并肝硬化较轻,手术切除率较高,预后也较好。但有报道伴有“卫星结节”的巨块型肝癌预后差。

②结节型:肝癌由许多大小不等的结节组成,也可由数个结节融合成大结节,常伴有明显肝硬化,手术切除率低,预后较差。

③弥漫型:最少见,主要由许多癌结节弥散分布于全肝,伴肝硬化,预后极差。这一传统分型已沿用至今,主要适用于已有临床表现的肝脏较大和较晚期肝癌。

肉眼观察原发性肝癌既有上述不同类型,其发生之方式因此也有不同解释。有的学者认为肝癌的发生是多中心的,即癌肿是同时或相继地自不同的中心生出;也有人认为癌肿的发生是单中心的,即癌肿初起时仅有一个中心,而肝内的其他结节均为扩散转移的结果。就临床的观点看来,不论肝癌是以何种方式发生,显然结节型及弥散型的肝癌更为严重,因为这种肝癌的恶性程度很高,且病变已经累及肝脏的两叶,故预后最劣。

(2)奥田邦雄(日本)结合肝癌的生长方式将肝癌分为:

①膨胀型:癌肿边界清晰并有包膜形成,有单结节或多结节,常伴有肝硬化。

②浸润型:癌肿边界不清,多数不伴肝硬化。

③混合型:在膨胀型癌灶外伴有浸润型肝癌存在,同样分为单结节型和多结节型。

④弥漫型:肝脏弥散性的小结节癌灶,结节直径多在1cm以下,分布于整个肝脏。

⑤特殊型:如带蒂外生型、肝内门静脉癌栓而无实质癌块等。不同地区肝癌的病理表现不同,如日本以膨胀型为多,北美以浸润型为多,南非的肝癌常不伴有肝硬化。

(3)我国目前应用的肝癌大体分类标准:全国肝癌病理协作组在Eggel分类基础上又提出以下分型即弥漫型、块状型(包括单块状、融合块状、多块状)、结节型(包括单结节、融合结节和多结节)、小癌型。

①弥漫型:癌结节小,呈弥散性分布。此型易与肝硬化混淆。

②块状型:癌肿直径>5cm,其中>10cm者为巨块型。可在分为3个亚型。

A.单块型:单个癌块,边界较清楚或不规则,常有包膜。

B.融合型:相邻癌肿融合成块,周围肝组织中有散在分布的卫星癌结节。

C.多块型:由多个单块或融合块癌肿形成。

③结节型:癌结节直径>5cm,可再分为3个亚型:

A.单结节型:单个癌结节,边界清楚有包膜,周边常见小的卫星结节。

B.融合结节型:边界不规则,周围散在卫星结节。

C.多结节型:分散于肝脏各处,边界清楚或不规则。

④小癌型:单个癌结节直径≤3cm,或相邻两个癌结节直径之和≤3cm。边界清楚,常有明显包膜。

2.组织学分型 根据肝癌的组织学来源,将其分为3型:

(1)肝细胞癌:最多见,多数伴有肝硬化。一般相信系由实质细胞产生,占肝癌病例之90%~95%(我国占91.5%),主要见于男性。癌细胞呈多角形,核大而且核仁明显,胞浆呈颗粒状,为嗜酸性,排列成索状或巢状,尤以后者为多见,有时在分化较好的癌细胞中可见到胆汁小滴。癌巢间有丰富的血窦,癌细胞有向血窦内生长的趋势(图1)。肝细胞癌分为索状/梁状型、索状腺样型、实体型和硬化型四种类型。同一病例中有时可见结节性增生、腺瘤和肝癌等不同病变同时存在,且常伴有肝硬化。

 

(2)胆管细胞癌:女性多见,约占女性肝癌的30.8%。根据其来源可分为两种,一种来自小胆管,癌细胞较小,胞浆较清晰,形成大小不一的腺腔,间质多而血窦少,这一类在临床相对多见。另一种来自大胆管上皮,癌细胞较大,常为柱状,往往形成较大的腺腔,这一类较少见。胆管细胞癌不分泌胆汁而是分泌黏液(图2)。胆管细胞癌根据形态一般分为管状腺癌、鳞腺癌、乳头状腺癌三种亚型。与肝细胞癌相比,胆管细胞癌往往无肝病背景,极少伴有肝硬化,癌块质硬而无包膜,结缔组织较多,以淋巴道转移为主,临床表现为早期出现黄疸、发热,门脉高压症状少见,仅约20%患者AFP轻度增高。

 

(3)混合型:较少见,其特点是部分组织形态似肝癌细胞,部分似胆管癌细胞,两种细胞成分有的彼此分隔,有的混杂,界线不清。混合型肝癌可分为分离型、过渡型、混杂型三种亚型。

(4)超微结构:肝癌细胞超微结构特点有:①细胞大,形态不规则。血管壁有基底膜,Disse间隙充以胶质纤维,血窦内皮细胞可能缺如,癌细胞直接与血液接触。毛细胆管少,结构不清,管侧细胞间隙不规则增宽,相对的细胞膜有大小不一的微绒毛。上述增宽的间隙可与Disse间隙或血窦相连;②细胞器数量和类型与肝癌分化有关,高分化的癌细胞保留线粒体,有较多扩张的粗面内质网,核糖体较多,有时光面内质网呈螺纹状,称“指印”或“髓鞘”。分化低的癌细胞细胞器减少,线粒体大而异形,稀少,有时有包涵体,整个细胞显得单调。③细胞核大,不规则,可内陷,黏膜粗糙,核周间隙扩张,甚至形成囊泡。核仁多、大且不规则。

相对特征的亚微变化:①假包涵体;胞核不规则内陷,形成囊袋或分叶状,其中包罗含细胞器的胞浆;②髓样小体:由次级溶酶体中残留的线粒体或内质网形成的同心圆结构。

此外,在肝癌细胞中能发现一些特殊物质:①糖原颗粒;②脂滴;③AFP在粗面内质网集中处;④HBsAg位于光面内质网,HBcAg位于细胞核,HCV样颗粒位于核内。

3.肝细胞癌的分级 国内外对原发性肝癌曾有过各种不同的临床分型方法,如Berman将其分为显著癌肿型、急腹症型、发热型、隐匿型和转移型,以显著癌肿型占多数。国内钟学礼等将其归纳为10型,即肝肿大型、肝脓肿型、肝硬化型、阻塞性黄疸型、腹腔出血型、血糖过低型、胆囊炎与胆石症型、慢性肝炎型、腹内囊肿型及弥漫性癌肿型;林兆耆等又增加了类白血病型及截瘫型,共12型。上述这些分型方法都是根据中、晚期肝癌患者的临床表现加以区分的,而对无临床症状的早期患者均不适用。因此,由于原发性肝癌临床表现的多样化,临床上对这些患者均应加以详细询问病史及体格检查,特别对患过肝病的患者尤须提高警惕。

根据癌细胞的分化程度,将肝细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四级,其中Ⅰ级为高分化型,Ⅱ、Ⅲ级为中分化型,Ⅳ级为低分化型。以中分化型肝细胞癌最多见。

Ⅰ级:癌细胞形态与正常肝细胞相似。一般呈索条状排列,胞浆呈嗜酸性,核圆,大小较规则,核分裂少见。

Ⅱ级:癌细胞形态轻度变形,呈索条状或巢状排列,核浆比例明显增大,胞浆轻度嗜碱性,常可见到胆汁小滴,核分裂增多。

Ⅲ级:癌细胞明显变形,呈巢状排列,核浆比例增大,胞浆染色呈嗜酸性,胆汁小滴少见,核的大小、染色不规则,核分裂多见,有时见癌巨细胞。

Ⅳ级:癌细胞呈明显异形,可见到梭形细胞和多核巨细胞,胞浆少而核深染,核分裂多,细胞排列紊乱,常无胆汁小滴。

4.肝细胞癌的TNM分期

UICC 1987年关于原发性肝癌的TNM分类如下:

Tx原发肿瘤不明,T0无原发癌证据。

T1:单个结节≤2cm,无血管侵犯。

T2:单个结节≤2cm,侵犯血管,或多个局限一叶,≤2cm,未侵犯血管;或单个,>2cm,未侵犯血管。

T3:单个结节,>2cm,侵犯血管;或多个,局限于一叶,≤2cm,侵犯血管;或多个,一叶内,>2cm,伴或不伴血管侵犯。

T4:多个结节,超出一叶;或侵犯门静脉主支或肝静脉。

N0:局部淋巴结无转移。

N1:有局部淋巴结转移。

M0:无远处转移。

Ml:有远处转移。

日本在TNM分类基础上将肝癌分为4期,Ⅰ期为T1N1M0;Ⅱ期为T2N0M0;Ⅲ期为T3N0M0或T1~3N1M0;Ⅳa期为T4N0~1M0,Ⅳb期为T1~4N0Ml(表1)。

 

研究表明,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手术切除率分别为100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%;根治性切除率为88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%;治疗后三年生存率分别为Ⅰ期88.2%,Ⅱ期60.0%,Ⅲ期28.0%,Ⅳa期12.1%。

5.特殊类型的肝癌

(1)纤维板层型肝癌:纤维板层型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of liver)是近年发现和认识的一种特殊类型的肝细胞癌,具有许多不同于HCC的特点:①多见于青年;②少有HBY感染背景;③少伴有肝硬化;④AFP常呈阴性;⑤瘤灶常为单发;⑥肿瘤生长缓慢;⑦手术切除率高;⑧不论切除与否预后均较好。中位生存期HCC为6个月,而纤维板层型肝癌可达32~68个月;获手术切除的HCC中位生存期22个月,纤维板层型肝癌达50个月。纤维板层型肝癌的病理诊断标准为:①强嗜酸性颗粒状的癌细胞浆;②在癌细胞巢间有大量平行排列的板层状纤维基质。此型肝癌在西方国家肝癌中所占比例较高,而我国、日本、非洲等地则少见。新近发现其胶原基质主要含胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ,癌细胞常表达转化生长因子β1(TGF-β1),而基质细胞则表达白细胞介素6(IL-6),这些细胞因子的过量表达可能与胶原基因表达的改变有关。

(2)小肝癌:单个癌结节直径或相邻两个癌结节直径之和小于3cm的肝癌称为小肝癌。与大肝癌比较,小肝癌在病理上具有的特点:①常为单个结节,有报道小肝癌中仅3%伴有卫星结节,卫星结节的发生率常与肿瘤大小呈正相关。②常形成包膜,尤其以膨胀性生长为主,如肿瘤小于1cm,则包膜常未形成,因为肝癌包膜常在肿块直径约1.5cm时形成;呈浸润性生长为主,则肿瘤边界不规则且常无包膜形成。③分化程度较好,多为Ed-mondson Ⅰ~Ⅱ级,癌细胞的分化程度常与肿块大小呈正相关,随着肿块的增大,恶性程度逐渐增高。④流式细胞仪提示小肝癌DNA常为二倍体,随着体积的增大而向多倍体发展。⑤小肝癌经手术切除后患者的预后明显优于非手术者。小肝癌手术切除后一、二、三、四年生存率分别为75%、46.7%、45.5%和40%,而大肝癌则为34.9%、32.1%、15.8%和7.7%。⑥小肝癌细胞形态属肝癌细胞类型,细胞形态及分化程度极为一致,而且出血坏死极少。⑦肉眼少见血管内癌栓形成,但镜下血管内癌栓常见,最多见为门静脉腔内漂浮着小簇的肝癌细胞。

6.肝癌的肝病背景 我国肝癌常合并有肝硬化,据资料报道,HCC伴肝硬化高达84.65%,肝硬化合并肝癌约49.9%;其中大结节性肝硬化伴肝癌的发生率高达73%,小结节性肝硬化伴肝癌的发生率为34.1%,故有人将大结节性肝硬化称为肝癌有关的肝硬化,这类肝硬化多来自肝炎后肝硬化。

肝癌常有HBV感染的背景,据统计学调查发现,在我国90%的肝癌患者有HBV感染背景,10%有HCV感染史。

7.肝癌癌前病变 癌前病变是指一类具有癌变倾向,但不一定演变成癌的病变。目前肝癌的癌前病变有肝细胞不典型增生(DLC)、腺瘤样增生和肝硬化。

肿瘤的发生一般经过启动、促进和演进三个阶段。在大鼠实验性肝癌发生过程中发现,肝细胞在外界致癌因素作用下发生基因突变,此时处于肝癌的启动阶段,肝癌相关基因中发生诸如IGF-Ⅱ等早期基因异常激活和过量表达。在致癌因素的持续作用下,这类细胞发展成为单细胞克隆,不断繁殖,此时为癌前期病变。但基因表达基本稳定,处于促进阶段;随后癌前期病变细胞表现为细胞核不稳定性,逐渐形成增生灶,细胞过量表达如G-myc等原癌基因蛋白,即为演进期,进而发展为肝癌。

(1)肝细胞不典型增生:DLC与正常细胞比较,体积明显增大,约为正常肝细胞的2~3倍,排列紧密,形成的细胞索较厚,胞浆丰富,胞核大且略不规则,苏木素染色深,核膜厚,染色质分布不均匀,核仁大而明显,有时出现双核。应用流式细胞仪、扫描显微分光光度仪、图像分析技术等测定细胞内DNA含量、染色原倍体分析、核面积、核不规则指数等也发现DLC趋同于肝癌细胞。基因表达产物分析发现,DLC中GTP酶、ATP酶明显减少或消失,癌基因产物ras、myc、IGF-Ⅱ等较正常肝细胞明显增加。与肝癌细胞相比较,DLC胞浆嗜伊红,核浆比例接近正常,无核分裂象,核仁组成区银染蛋白多属正常范围。

Watanabe将DLC分为大细胞性和小细胞性两类,小细胞性不典型增生更趋于癌前病变,其特点主要为①胞浆减少;②胞体小于正常肝细胞;③核中度增大,核/浆比例增大。

化学诱癌的动物实验中发现,肝汇管区存在一种卵圆细胞,该细胞是一种干细胞,具有多向分化潜能。在正常情况下,可向肝细胞和胆管上皮细胞转化,在致癌因素作用下可转化成多种类型的癌细胞。用化学致癌物刺激卵圆细胞,并转导ras基因,然后将其接种于小鼠,可诱导发生复合癌、肝癌、胆管细胞癌、上皮-间皮混合瘤等多种类型肿瘤,证明了卵圆细胞的分化潜能。在人癌旁肝组织和慢性活动性肝炎组织中已发现类似形态的卵圆细胞,但其转归或转化机制如何,尚待进一步研究。

(2)肝硬化:许多研究提示肝硬化与肝癌的发生关系密切。流行病学资料显示,在我国约40%肝硬化合并肝癌,而肝癌合并肝硬化高达85%,尤其是大结节性肝硬化合并肝癌高达73%,绝大多数肝癌是在大结节性肝硬化基础上发生、发展而来。从分子基础来看,肝硬化与肝癌有一定程度的一致性。癌旁硬变的肝组织中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受体的表达水平明显增高,其他如C-myc、N-ras、ets-2等基因过表达与肝癌细胞相似,而不同于正常肝细胞。病理研究证明,在肝硬化假小叶内发现不典型增生肝细胞的频率很高,有可能肝硬化发生肝癌转化的过程就是由DLC恶性演化而形成。

(3)腺瘤样增生:腺瘤样增生的病理特征是肝脏呈弥漫性结节性改变。肝脏可以正常、增大或缩小。应用化学致癌剂如AFB1、二乙基亚硝胺诱癌时,肝脏可出现腺瘤样增生改变。在腺瘤样增生肝组织中,可以发现不典型增生肝细胞。对腺瘤样增生患者的追踪调查证明,部分患者可以发展为肝癌。

8.肝癌的恶性生物学特征 肝癌细胞生长活跃,侵袭性强,周围血窦丰富,极易侵袭包膜和血管,导致局部扩散和远处转移。肝癌转移的发生率与疾病的病程发展、肿瘤的生物学特性以及机体的免疫功能等因素密切相关,有肝内转移和肝外转移。转移的途径有血行播散、淋巴道转移、直接浸润和种植转移。医源性转移多与手术操作有关,肝癌破裂可导致腹腔内广泛转移。许多病例发现早期就可以通过门静脉癌栓转移至肝脏或其他脏器,小肝癌的血管内癌栓形成率达30%,所以肝内转移是肝癌最常见的转移途径。尸检发现,肝外癌转移亦不少见,转移率约达40%~71.6%。

(1)肝癌的转移途径:肝癌的转移可通过血道、淋巴道和直接播散、局部扩散等方式转移到其他器官或组织。

①血道转移:肝癌侵入门静脉导致肝内血道转移十分常见,在血窦丰富,纤维组织稀少,无肝硬化的肝组织中更为明显,故常形成多个&ldquo;卫星结节&rdquo;。肝癌经血道肝外转移的主要脏器为肺脏,肝癌发生肺转移约占肝外转移的90%,多因血管中小癌栓进入血液循环后滞留肺脏形成转移癌灶。肺内癌转移结节直径<1cm,弥散分布于肺叶,常呈球状,切面呈灰白色,中央可有出血、坏死。肝癌骨转移亦较常见,各地报道的资料不一致,在3%~16.2%,常见部位为脊椎骨、肋骨和胸骨,其次为骨盆、头骨和股骨上端。骨转移癌可导致病理性骨折。少数肝癌可以转移到肾上腺、肾和脑。

②淋巴道转移:大约30%肝癌细胞和70%胆管癌细胞是经淋巴道转移,多数首先转移至肝门淋巴结,少数也可以转移到胰周、腹主动脉旁、腹膜后、纵隔及锁骨上淋巴结。

③播散转移:一般出现在肝癌晚期,特别是生长在接近肝脏表面部位的肝癌,往往先破坏肝包膜,继之发生种植性转移,最常见的是腹膜转移。

④局部扩散:肝癌细胞可以直接侵袭和浸润周围肝包膜,近肝被膜的癌结节亦可浸润邻近器官和组织,如横膈、胃、结肠、右侧胸腔等。

(2)影响肝癌转移的因素甚多,主要有:

①病人年龄:30岁以下转移多见,且发生早而广泛。

②肝癌细胞的分化程度和侵袭性:一般分化程度低者容易发生转移。

③是否合并肝硬化:合并肝硬化患者易发生转移,转移率达84%,而不合并肝硬化者转移率为60%。

近年从分子水平分析发现,呈侵袭性生长的肝癌中67%MMP-2mRNA表达明显增高,MMP-2亦呈不同程度的阳性表达;而包膜完整的肝癌细胞仅有20%MMP-2mRNA表达,30%MMP-2表达阳性;已发生门静脉癌栓或转移的肝癌MMP-2阳性率(83.3%)明显高于未转移肝癌(37.5%)(P<0.01)。伴肝内转移的癌组织微血管密度(MDV)、PCNA明显高于不伴肝内转移者。此外肝癌细胞nm23、MDV、MMP-2、PCNA的表达水平与肝癌的转移有关,可作为病程进展,治疗方式选择及预后判断的参考指标。

症状体征

一、症状

一、症状:主要的临床症状有肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差、消瘦、发热、黄疸以及肝脏进行性肿大或上腹肿块等。

1、肝区疼痛:是最常见、最主要的临床症状。疼痛多为持续性隐痛、钝痛、胀痛或刺痛,以夜间或劳累后明显。肝区疼痛是由于肿瘤迅速增大使肝包膜张力增加,或包膜下癌结节破裂,或肝癌结节破裂出血所致。肝区疼痛部位与病变部位有密切关系。病变位于肝右叶,可表现为右季肋区痛;位于肝左叶则表现为胃脘痛;位于膈顶后部,疼痛可放射到肩部和腰背部。如突然发生剧痛,且伴有休克等表现,多为癌结节破裂大出血所致。

2、纳差、恶心、呕吐:常因肝功能损害、肿瘤压迫胃肠道所致,其中以纳差为常见症状,病情越严重,症状越明显。

3、腹胀:因肿瘤巨大,腹水以及肝功能障碍引起。腹胀以上腹部明显,特别在进食后和下午,腹胀加重。患者常自行减食以图减轻症状,也常被误认为消化不良而未引起重视,延误诊治。

4、乏力、消瘦:由于恶性肿瘤的代谢、消耗过大和进食少等原因引起。早期可能不明显,随着病情的发展日益加重,体重也日渐下降,晚期极度消瘦、贫血、衰竭,呈恶病质。少数病情发展较慢的肝癌患者经休息和支持治疗后,也可能出现暂时体重回升的情况。

5、腹泻:主要因肝功能不同程度地损害导致消化吸收能力的减退引起,也可因肝癌细胞转移形成门静脉癌栓所致。虽然此症状并不十分常见,有时也可作为肝癌的首发症状,常被误认为胃肠道感染而误诊。腹泻可不伴腹痛,一般进食后即腹泻,大便多为不消化的食物残渣,常无脓血,消炎药物不能控制。病情严重时,每天大便十余次,可使病情迅速恶化。

6、发热:因肿瘤组织坏死、代谢产物增多以及肿瘤压迫胆管合并胆管炎引起。无感染者称为癌热,多不伴寒战。不明原因低热是肝癌的一个常见症状,体温一般在37.5℃~38℃之间,但炎症性弥漫性肝癌多有高热,体温可达39℃以上,易被误诊为肝脓肿,应用抗生素治疗往往无效,而用吲哚美辛(消炎痛)可以退热。

7、呕血、黑便:以呕血为主者,主要因为肝癌合并肝硬化,门静脉高压引起食管下段-胃底静脉曲张破裂和急性胃黏膜病变所致。以黑便为主者则多由于门脉高压性胃病或消化性溃疡引起。由于肝功能损害,凝血功能下降导致的消化道出血少见。

8、转移症状:肝癌可转移至肺、骨、胸膜、胃肠及淋巴结等。根据转移的部位可引起相应的症状,如肺转移可出现胸痛、咯血等,骨转移可出现局部疼痛和病理性骨折等。

9、此外,临床上可出现少数极易误诊的症状。部分病人肝脏不大,且肝癌包膜下癌结节破裂的临床表现酷似胆囊炎,亦有因右肝癌结节破裂口较小,少量血液缓慢流至右下腹而误诊为阑尾炎。

10、其他症状尚有出血倾向,如牙龈、鼻出血,均与肝功能受损,凝血机制障碍、脾功能亢进有关。

二、体征:进行性肝大、脾大、黄疸、腹水、水肿以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等常见体征,多在晚期出现。

1、进行性肝脏肿大:是肝癌最常见的体征,肝脏突出在右肋下或剑突下时,上腹部可呈局限性隆起或饱满,肝脏质地硬,表面高低不平,有大小不等的结节或巨块,边缘钝而不整齐,常有不同程度的压痛。右叶肝癌可致肝上界上移,肋下肝大但无结节;右叶肝癌常可直接触及肿块,往往有结节感;左叶肝癌可表现为剑突下肿块,如左外叶肝癌,则肿块右侧有较明显的切迹。在肝区肿瘤部位可闻及吹风样血管杂音,这也是肝癌的一个特征性体征。其产生机制是由于肝癌动脉血管丰富而迂曲,粗大动脉突然变细和(或)由于肝癌结节压迫肝动脉、腹主动脉而产生血流动力学变化所致。

2、黄疸:一般出现在晚期,多为阻塞性黄疸,少数为肝细胞性黄疸。阻塞性黄疸常因癌肿压迫或侵入胆管,或肝门转移性淋巴结肿大压迫胆总管造成阻塞所致;肝细胞性黄疸可由于癌组织肝内广泛浸润或合并肝硬化或慢性活动性肝炎引起。

3、门脉高压:由于肝癌常伴有肝硬化或癌肿侵犯门静脉形成癌栓,两者均可使门静脉压力增高,从而出现一系列门脉高压的临床表现,如腹水、脾大、侧支循环开放,腹壁静脉显露等。腹水增长迅速,血性腹水常因癌肿侵犯肝包膜或癌结节破裂所致,偶因腹膜转移所致。此外,还有蜘蛛痣、肝掌、皮下出血、男性乳房发育、下肢水肿等征象。

二、体征:肝癌发生转移的部位可以出现相应体征,如肺部呼吸音异常、胸腔积液等。

二、诊断标准:

原发性肝癌的诊断标准为:

1.病理诊断 单凭发病史、症状和体征及各种化验资料分析,最多仅能获得本病的拟诊,而确切的诊断则有赖于病理检查和癌细胞的发现,临床上大多通过①肝脏穿刺,②腹水或胸腔积液中找癌细胞,③锁骨上或其他淋巴结或转移性结节之活组织检查,④腹腔镜检查,⑤剖腹探查等不同的方法来达到确定诊断的目的。

2.临床诊断 2001年9月在广州召开的第8届全国肝癌学术会议上正式通过了&ldquo;原发性肝癌的临床诊断标准&rdquo;,介绍如下:

诊断标准:①AFP&ge;400&micro;g/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。②AFP<400&micro;g/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。③有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。

3.常见临床类型 1977年全国肝癌协会根据临床表现将肝癌分为三个型:

1)单纯型:临床和化验无明显肝硬化表现者。

2)硬化型:临床有明显肝硬化表现和/或化验检查符合肝硬化。

3)炎症型:病情进展迅速,伴有持续性癌性发热或谷丙转氨酶明显升高者。

4.临床分期

1)Ⅰ期 无明显肝癌体征,癌结节小于5cm。

2)Ⅱ期 症状较轻,一般情况尚好,癌肿局限一叶或半肝。

3)Ⅲ期 有恶病质,黄疸、腹水、肝外转移、多为结节型或弥漫型,癌肿超过半肝,预后差。

四:分类:根据患者的年龄不同、病变之类型各异,是否并有肝硬化等其他病变亦不一定,故总的临床表现亦可以有甚大差别。一般患者可以分为4个类型:

1、肝硬化型:患者原有肝硬化症状,但近期出现肝区疼痛、肝脏肿大、肝功能衰退等现象;或者患者新近发生类似肝硬化的症状如食欲减退、贫血清瘦、腹水、黄疸等,而肝脏的肿大则不明显。

2、肝脓肿型:患者有明显的肝脏肿大,且有显著的肝区疼痛,发展迅速和伴有发热及继发性贫血现象,极似肝脏的单发性脓肿。

3、肝肿瘤型:此型较典型,患者本属健康而突然出现肝大及其他症状,无疑为一种恶性肿瘤。

4、癌转移型:临床上仅有癌肿远处转移之表现,而原发病灶不显著,不能区别是肝癌或其他癌肿;即使肝脏肿大者亦往往不能鉴别是原发性还是继发性的肝癌。

用药治疗

一、西医

1、治疗

早期治疗是改善肝癌预后的最主要因素。早期肝癌应尽量采取手术切除。对不能切除的大肝癌亦可采用多模式的综合治疗。

原发性肝癌的治疗以根治性切除疗效最佳;对不能切除的肝癌,可通过手术或非手术的综合疗法,使肿瘤缩小后再行2期或2步切除,抑或达到减缓肿瘤发展,延长生存期的目的;某些类型的小肝癌可以通过各种非手术方法的局部治疗而达到治愈的目的;晚期患者无法耐受各种治疗时,应以保肝、改善全身状况及对症处理为主,以减轻痛苦,提高生活质量。对手术、化疗、放疗、中医中药、免疫治疗和其他支持疗法、对症处理等综合措施,要从整体出发,针对病情合理选用,才能达到提高疗效的目的。

1.肝癌的化学治疗

(1)全身化疗:全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法,应用广泛,可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注以及灌肠等多种途径给药。

为了减轻全身化疗的毒副作用,提高肝癌的治疗效果,临床上进行了许多药物应用研究发现,联合化疗较单一化疗疗效好且副作用轻。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等。

氟尿嘧啶(5-Fu)是治疗消化系统肿瘤最常用的药物,它在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷,可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷,干扰DNA的生物合成,主要为S期特异性药物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷酸后,能掺入RNA中干扰蛋白质的合成,对其他各期细胞也有一定的治疗作用。单用氟尿嘧啶(5-Fu)对肝癌疗效不确切,据报道,氟尿嘧啶(5-Fu)单药治疗肝癌的有效率多在20%以下,患者生存期为2~5个月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶),自60年代应用临床以来,发现其副作用为氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7~1/4,化疗指数为氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍,对肝癌治疗的有效率可达30%以上,患者生存期延长、肿块明显缩小、AFP水平下降,对原发性肝癌具有一定的疗效。氟尿嘧啶(5-Fu)静脉注射一般为10~12mg/(kg&middot;d),连用3~5天后,剂量可减半,隔日静脉注射一次,总量可达6~8g。替加氟(FT207)为800~1200mg/d,分四次口服,静脉给药15~20mg/(kg&middot;d)。

多柔比星(阿霉素)具有一个蒽环平面,可以嵌入DNA碱基对之间并紧密地与DNA结合,因而在核酸中含较高浓度。由于其嵌合导致DNA空间结构改变,抑制DNA及DNA依赖性RNA的合成,是一种细胞周期非特异性药物。在多柔比星(阿霉素)蒽环中可能存在的电子还原成游离基,具有高度活性,是杀死癌细胞的机制之一。目前认为多柔比星(阿霉素)是治疗肝癌最有效的化疗药物之一,它进入体内后,在肝内聚集浓度最高,停留时间长,这一药代动力学特点有利于对肝癌的治疗。临床应用多柔比星(ADM)治疗肝癌较多,普遍认为它对肝癌具有较好的疗效,显效和有效率多在10%~30%,能使肝癌缩小或消退。多柔比星(ADM)治疗肝癌的疗效与地域有一定的关系,它对非洲肝癌疗效优于欧美。另有报道认为多柔比星(ADM)疗效与HBsAg有关,HBsAg阳性者疗效较好,其机制不清。多柔比星(ADM)显著的副作用是对心脏的毒性作用,这对多柔比星(阿霉素)的应用有一定的限制,长时间应用或一次性大剂量治疗时,需注意监测患者心脏变化,如在治疗过程中发现充血性心力衰竭的早期征象或心电图肢体导联QRS波群电压低于治疗前的70%时,应立即停止用药。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)与多柔比星(ADM)相比,具有高化疗指数、低毒性的特点,尤其是在心脏毒性方面,副作用小。多柔比星(ADM)应用累积量在550mg/m2以上较容易出现心脏毒性反应,而表柔比星(表阿霉素)累积量一般在1000 mg/m2以上才会出现心脏毒性的临床表现。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管内注射,单次用量为60~80 mg/m2,每三周重复一次。联合用药时应减量。

丝裂霉素(MMC)是放线菌族的发酵产物,能与DNA共价结合交连,从而破坏细胞DNA结构,以达到对癌细胞的杀伤作用,属于细胞周期非特异性抗癌药。丝裂霉素对肝癌的治疗效果尚不肯定。南非曾报道应用丝裂霉素治疗肝癌无效,患者平均生存期仅34天;但来自日本的报道认为,丝裂霉素(MMC)治疗肝癌能取得较好的效果,患者生存期超过一年,治疗后可见癌灶坏死、纤维化。丝裂霉素(MMC)静脉注射常用剂量4~6mg/次,2次/周。口服2~6mg,1次/d,80~120mg为一疗程。

目前对肝癌仍以联合化疗为主,联合用药有协同抗癌作用,主要的毒副作用不重叠,所以具有高效和低毒副作用的特点。目前临床较常用的联合化疗方案有:

①MAF方案:丝裂霉素(MMC)8mg/m2,静滴,第1天,多柔比星(ADM)30 mg/m2,静注,第7天,氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg,静滴,第1~8天。每3周为一周期,3个周期为一个疗程。该方案对肝癌的完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)之和为27%。

②FMeA方案:氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2,静滴,第1~5天,6周1次,多柔比星(ADM)40~60mg/m2静注,3~4周一次,司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2,第1天口服。6周为一疗程,PR为21.1%。国内报道应用亚叶酸钙(醛氢叶酸)与氟尿嘧啶(5-Fu)治疗肝癌,氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2,静滴1~5天,多柔比星(ADM)40~60mg/m2,静注,第1天,丝裂霉素(MMC)6~8mg/m2,静注,第1天,亚叶酸钙(醛氢叶酸)100mg,在静滴氟尿嘧啶(5-Fu)后约2h静注,3~4周为一周期,四个周期为一疗程。40例中晚期原发性肝癌患者应用小剂量亚叶酸钙(醛氢叶酸)与FM或MAF方案静脉化疗,PR为30%,一年生存率为20%。

(2)经肝动脉介入栓塞及化疗栓塞:经肝动脉介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization,TAE)和经肝动脉介入化疗栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization,TACE)。肝癌起病隐匿,一经发现往往是中、晚期,常失去手术时机。肝癌术后5年复发率在90%左右。对这些肿瘤近年采用经导管肝动脉化疗栓塞治疗,取得了令人鼓舞的疗效。正常肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血液供应,其中约75%营养来自门静脉,25%来自肝动脉,血氧供应约各占50%。肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉,仅肿瘤周边部分接受门静脉的血液供应,阻断肝动脉血流后,肝癌组织血液灌注量减少约90%~95%,而正常肝组织减少约35%,因此对正常肝组织损害不大。

目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者,以及部分肝功能代偿不良,不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。门静脉分支癌栓不是绝对禁忌证,但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重损害时,则应避免使用该疗法。插管以超过胃十二指肠动脉和胃右动脉为宜,最好能超选择插至患侧肝动脉。常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞剂常用碘油和吸收性明胶海绵,药物微球也已大量用于临床。方法有三明治法,双动脉栓塞法,动脉、门静脉联合疗法及动脉升压化疗等。治疗1~2个月后可重复进行。第1次TAE目的是阻断肿瘤的动脉血供,第2次则是阻断已建立的侧支循环。也有反复进行,共3~10次,但反复TAE治疗会导致肝功能损害和加重门静脉压力,使病情恶化。根据病理研究的结果,术前和术后进行TAE治疗,仅对主瘤有不同程度的坏死,并不能杀伤子瘤、包膜内以及门静脉癌栓中有活力的癌细胞。故对能切除的肝癌不主张术前作TAE,也不宜以TAE作为预防肿瘤术后复发的常规方法。有报道反复TAE治疗原发性肝癌的生存率可达26.5%,但一般仅能暂时控制和使肿瘤缩小。因此,不能切除的肝癌经反复TAE缩小后宜争取切除。

①TAE或TACE适应证:

绝对适应证包括:

A.肝癌只侵犯门脉的三级分支。

B.肝功能为ChildA-B级的不适于手术切除者。

C.对适合于手术切除者,可行TAE治疗作为术前治疗,可进一步提高手术切除率,减少术中出血,提高手术后生存期。

D.肝癌破裂内出血。广义而言,凡瘤体占肝体积70%以下而门脉主干无癌栓者,皆可行TAE或TACE治疗。合并有大量腹水、重度食管静脉曲张者,可先行对症治疗,减少腹水和注射硬化剂或套扎曲张静脉后行TAE治疗,这些属于TAE治疗的相对适应证。

②TAE或TACE禁忌证:

A.肝癌体积占肝脏总体积70%以上。

B.碘过敏者。

C.门静脉主干癌栓形成。

D.伴有严重脏器功能不全,如心、肝、肺、肾功能严重损害者。

E.凝血机制障碍,伴有严重出血倾向者。

F.合并严重感染、糖尿病等并发症且未能有效控制者。

③化疗药物:常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)等,联合应用方案与全身联合化疗一致,用药剂量一般大于全身用药。

A.化疗与栓塞疗法:经肝动脉注入化疗药物,顺铂(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+顺铂(DDP)70mg/m2,与碘化油混合,缓慢灌注,使癌灶受到缺血和化疗药物的双重打击。目前,这种治疗方法对不能手术切除的肝癌患者,是一种最佳的治疗手段。

B.化疗与肝动脉结扎:对肿瘤治疗的机制与化疗栓塞相同,主要在开腹探查时用于治疗已不能手术切除的肝癌患者。

C.缓慢释放型药物:将化疗药物制成缓释小颗粒或应用脂质体包裹,提高肿瘤灶内药物浓度,延长持续时间,以提高治疗效果。

D.微型动脉泵给药:通过埋置在皮下的微型动脉泵给药,使肝癌组织内保持高浓度药物,有利于肿瘤细胞的杀灭,具有方便、简单、并发症少等优点。

E.血管收缩剂:一些研究指出,肝动脉给药的同时应用全身血管收缩剂,由于肝癌癌肿内新生的血管舒张和收缩调控能力差,所以应用血管收缩剂后癌组织血液量相对较正常肝组织多,抗癌药进入癌组织的浓度更高。所以,血管收缩剂可作为动脉灌注化疗的增效剂。有人应用血管紧张素Ⅱ介导的肝动脉升压化疗栓塞(IHCE)对原发性肝癌进行治疗,结果显示:IHCE治疗后肝癌缩小50%以上者为57%,而TAE治疗仅为33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手术切除及肿瘤坏死率达86%,而对照组仅为61%,两者差异显著(P<0.01);IHCE治疗组未出现严重并发症。结果表明应用血管紧张素Ⅱ可提高TAE的疗效。

④栓塞物:理想的栓塞物应具有永久保持栓塞而不被吸收,无局部及全身反应;栓塞物质能达到肿瘤的末梢动脉;不透X线,易于观察;操作简便等特点。

目前所用的栓塞物质尚不能全部满足上述条件,临床上最常用的栓塞剂为碘化油,碘化油对肝癌组织具有一定的导向作用,可选择性地滞留于肿瘤组织内,并能栓塞肿瘤组织的末梢血管。它既可以作为栓塞剂单独使用,又可与抗癌药物混合成乳剂,作为抗癌药物的载体,将抗癌药物导入癌组织内,缓慢而持久地发挥效力。另外,它还可作为放射性核素的载体,其用量根据肝癌大小而定,一般剂量为5~20ml。其他尚有明胶海绵、肌肉组织、脂肪组织、液态硅胶、聚乙烯醇海绵、磁控金属颗粒等。由于碘化油是一种末梢血管栓塞剂,当肝癌组织存在动-静脉瘘时,碘化油可经动静脉进入肺循环,引起肺栓塞,此时宜先注入明胶海绵等再注入碘化油。临床研究表明,化疗 碘化油栓塞治疗中、晚期肝癌患者,肿瘤缩小率为55%,一年生存率达10%;化疗 碘化油栓塞 明胶海绵栓塞治疗组患者肿瘤缩小率79%,其中5%患者肿瘤基本消失,一年生存率45%。

⑤TACE的治疗:TACE治疗可以将化疗药物与碘化油制成乳剂,灌注到瘤区内,这是一种较为简单的TACE治疗方法。目前应用较多的方法是采用夹心面包法,即先用灌注少许碘油或含药碘油乳剂,再灌注大剂量抗癌药物,继之再灌注含药碘化油,最后注入明胶海绵。夹心面包法可提高癌灶局部化疗药物浓度,作用持久,并能阻断肿瘤血管侧支循环的建立。如同时应用血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ,疗效更好。对多血供肝癌,应将多支供血动脉全部进行栓塞化疗。治疗次数和间隔时间要依具体情况而定,关键是TACE的质量。肿瘤形态、门脉癌栓及治疗方法、次数和间隔时间对原发性肝癌的累积生存率影响很大,对这类病人应采用&ldquo;个案化治疗&rdquo;。

对巨块型肝癌癌周部的供血主要由门静脉系统提供,经TACE或TAE治疗后门静脉血供会出现代偿性增加,因此,单纯行TACE或TAE难以使肿瘤完全坏死。许多学者主张对肝癌同时行肝动脉和门静脉双重栓塞化疗。双重栓塞化疗除TACE禁忌证外,对门静脉-肝静脉瘘、伴有结节性肝硬化或主瘤区超过半肝不宜采用。双重栓塞范围较大,可能损害部分肝实质,影响肝脏储备功能。除肝功能酶谱变化外,血清cAMP可作为一项观察指标,当cAMP低下时应加强采取保护肝功能措施。

临床和病理表明,双重化疗栓塞后主瘤体、子结节及侵犯包膜的肿瘤坏死率明显增加,复发率下降,患者生存期延长。据国内报道,一年生存率达66.6%,较单纯TACE治疗有所提高。

由于门静脉血流压力较低,且门静脉系统缺乏瓣膜,在操作过程中要特别注意防止栓塞剂反流,造成非靶区血管栓塞,尤其要避免门静脉主干发生栓塞。

⑥血流动力学变化:应用彩色多普勒诊断仪监测原发性肝癌患者介入治疗前后血流动力学变化发现,肝癌患者大多数为高血供性,肝固有动脉内径、血流速度和血流量均明显高于正常人和其他肝病患者,血供是以肝固有动脉血流量骤增为特点。TAE治疗后近期,肝脏的血流动力学发生明显变化。以肝固有动脉血流量骤减和门静脉血流量代偿性增加为其特点。TAE治疗后一个月左右,肝固有动脉血流进一步减少,代偿性增加的门静脉血流量也逐步降低。肝脏肿瘤的血供均明显减少,表现正性治疗作用。巨块型肝癌癌灶内血流丰富,多数为动脉血流,部分为动静脉混合血流。TAE治疗后,肿瘤的血流也发生明显变化,动脉血流减少或消失,转变为静脉血流甚或无血流。血流分级发生明显变化,肿瘤血流中Ⅱ-Ⅲ级血供明显减少或消失。但随TAE治疗后的时间推移,肿瘤血流又有不同程度增加,提示需再次行TAE治疗。

⑦介入疗效的影响因素:

A.对TAE或TACE治疗后的原发性肝癌进行CT扫描研究,按其碘化油分布的范围和沉积程度可将碘化油形态分为六型:即完全型、缺损型、环型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率与碘化油形态密切相关,碘化油充盈愈完全,二年生存率则愈高。

B.从病理角度观察介入疗效的影响因素,有以下特点:

a.肝癌细胞分化程度高,疗效好。分化低,疗效差。

b.肝癌的血供栓塞完全、持久,疗效好。

c.能阻断肿瘤侧支循环的建立,疗效好。

d.门静脉系癌栓形成少且局限,较癌栓多、广泛者疗效好。

e.癌组织内药物浓度高、分布均匀,疗效好。

f.合并肝硬化者疗效较非肝硬化者差。

C.术后残癌组织少,疗效高。经CT、肝动脉造影和AFP检测对54例肝癌合并门脉侵犯经TACE治疗后长期随访资料分析认为:

a.局限性肝癌的治疗效果明显。本组22例局限性肝癌合并门脉侵犯的中位生存期为31.36个月,3年存活率为27.27%;而弥漫性肝癌中位生存期为7个月,3年存活率为3.13%(P<0.001)。

b.局限性肝癌且肝功能在Child B级或弥漫性肝癌Child A级可行TACE,弥漫性肝癌伴肝功能B级者须慎重。

c.合并肝动-静脉瘘或多血供肝癌应根据不同情况在碘化油乳剂栓塞前或后加用明胶海绵,可提高生存期。

d.碘化油在肿瘤和门脉癌栓内沉积越多,效果越好。

肿瘤区碘化油汇集良好、肿瘤缩小、血浆甲胎蛋白(AFP)转阴是TACE有效的主要临床表现。肿瘤坏死的程度主要与血管损伤有关,并与TACE治疗次数呈正相关。尽管多次TACE后,肿瘤坏死率要达到100%者仍较少,一般能达到肿瘤总面积的20%左右。本组5年生存率为40.5%,5年无瘤生存率为28.9%。因此,TACE治疗结合手术切除仍是积极的选择方案。对于首次不能切除的肝癌经2~3次TACE治疗后,距末次TACE治疗二月左右是寻求二期切除可能性的较好时机。采用单因素和多因素方法对92例行介入治疗的原发性肝癌进行了回顾性统计,单因素分析从19个变量中证明肿瘤类型、包膜、门脉瘤栓、Chld's分级、Okuda's分期、治疗方式6个因素是影响介入治疗预后的显著因素。用Cox比例风险模型多因素分析显示仅有Okuda's分期和治疗方式是影响预后独立的重要因素。根据Cox最终模型方程,得到预后指数:PI=0.0013&times;Okuda's分期-0.2496&times;治疗方式,当病人PI<-0.5为预后良好,PI>-0.5预后差。

D.临床分期、乙型肝炎病程、肿瘤分型、肝外转移、TAE次数、手术切除等因素对生存率的影响有显著意义。亚临床期、单发结节型治疗效果好,肝外转移效果最差。

⑧TACE疗效的评价:经TACE治疗后,能促进肝癌坏死和包膜形成,患者腹痛消失、腹胀缓解、体重增加,一般无严重并发症。TACE治疗后注意以下几个方面变化:

A.影像学检查可见肿瘤缩小,密度减低,出现液化坏死。

B.生化指标:AFP三天内可下降50%。如AFP下降后又回升,或影像学发现肿瘤增大,多为TACE效果欠佳或血管栓塞后再通,需行再次TACE治疗。

C.生存期:国外报道患者一年生存期达40%~60%,但国内报道较低,约20%左右,这可能与国内TACE治疗的患者多为晚期肝癌或多数仅采用一次TACE治疗有关。

采用肝动脉化疗栓塞治疗中、晚期肝癌428例,其中386例经2个月~50个月随访。结果表明肿瘤缩小率:单纯化疗(A组)14%,化疗 碘油栓塞(B组)55%,化疗 碘油 明胶海绵栓塞(C组)79%(三组间P<0.01)。肿瘤基本消失:C组5%,A,B两组无1例消失。生存时间:1年生存率A组0%,B组10%,C组45%,其中12例患者获Ⅱ期手术切除,切除标本经病理检查见肿瘤区癌细胞全部或部分凝固坏死,癌旁细胞稀疏。影响疗效因素与肿瘤的病理类型、血供情况,门静脉主干瘘、癌栓形成、肝动脉插管治疗方式有关。

32例经TACE后二步手术的肝癌患者(二步手术组)的临床资料和手术后的随访报道,TACE后肿瘤最大直径平均下降3.56cm(36.6%),4例降至5cm以下,AFP平均下降77.3%,5例转为正常,无1例出现严重并发症。二步手术组随访2年,11例(34.4%)复发,与同期35例一步手术组(14例40.0%复发)比较,无明显差异。但二步手术组的平均复发时间为7.09&plusmn;3.27个月,较一步手术组的4.29&plusmn;3.29个月显著延长。以上结果表明,术前TACE能杀死肿瘤细胞,缩小肿瘤体积,延长手术后无瘤生存时间,是治疗原发性肝癌的一种有效手段。

采用选择性肝动脉插管,造影证实靶血管存在后,先注入适量碘化油 抗癌药乳化剂栓塞肿瘤血管,再注入适量三联抗癌药。根据肝癌侵犯门静脉的大小,将其分为局限型和弥漫型,并对这两型肝癌经TACE治疗后的初期(<6个月)和长期疗效及安全性进行随访。结果发现22例局限性肝癌的初期缓解率为77%,长期疗效随访6个月的累计存活率为82%,1年存活率为62%,3年存活率为27%,平均生存期为23个月。32例弥漫性肝癌的初期缓解率为18%,长期随访6个月的累计存活率为33%,1年存活率为14%,2年存活率为8%,3年存活率为2%,平均生存期为5个月,两组差异非常显著(P<0.001)。肝功能为Child B级或C级者,行TACE治疗后并发症多,因此被视为相对禁忌证。由此看出TACE对肝癌伴门静脉侵犯的疗效和安全性与癌灶的大小、侵犯门静脉的程度密切相关,癌肿局限伴门静脉侵犯较轻者,TACE治疗疗效较好而且较为安全。

采用TAE结合B超引导下无水酒精注射(PEI)对23例不能手术切除、直径>3cm的HCC病人进行治疗。结果表明TAE PEI组疗效优于单纯TAE治疗组,一、二、三年累计生存率分别为100%,84.00k,和70.0%。TAE组一、二、三年累计生存率则为68.2%,42.9%和21.5%,两组间有非常显著性差异(P<0.01)。TAE PEI组手术标本和细针穿刺组织病理显示,大多数肿瘤组织完全坏死。因此对于不能手术切除的HCC亦可在TAE治疗的同时,考虑结合PEI治疗。

目前对于中晚期肝癌仍然是最大可能进行综合治疗,所采用的措施有:TAE或TACE、B超引导下门静脉栓塞化疗、PEI、B超引导下门脉癌栓无水乙醇注射、碘化油及化疗药物肝内直接注射、免疫制剂及90Y-玻璃微球肝内注射等序贯治疗。3年随访,最长生存期34个月,半年生存率为87.5%,一年生存率为56.2%。单纯TAE治疗的最长生存期为29个月,半年生存率为60.0%,一年生存率为20.4%。因此可见,序贯性综合治疗的半年及一年生存率均较单纯TAE治疗显著延长,对改善肝癌预后起重要作用。

⑨TACE的并发症:

A.异位栓塞:栓塞剂进入非靶动脉造成栓塞。发生原因与解剖变异、侧支循环、栓塞技术有关。常见部位有胆囊、胃十二指肠、胰腺、脾、肺等。

B.肝功能受损:TACE可导致SGFT、胆红素一过性升高,多在1~2周内恢复正常。在肝硬化、门脉主干癌栓者容易并发肝功能衰竭。

C.栓塞后综合征:TACE治疗后,多数病人出现发热、肝区疼痛、消化道症状、白细胞增多等不良反应,一般经对症处理可以缓解。

D.消化道出血:主要是栓塞物质进入胃十二指肠动脉和胃右动脉,造成胃黏膜缺血所致。为避免此种并发症,应尽量超选插管和缓慢灌注栓塞物质。出血多见于应激性溃疡(包括胃肠功能衰竭),门脉高压性胃病,胃壁异位栓塞和食管胃底静脉曲张破裂。因此应采取有效措施预防中晚期肝癌治疗后并发上消化道大出血,包括严格把握治疗的适应证及禁忌证,规范TACE操作以及充分的术前准备和恰当的术后处理。

E.肝硬化:对152例TAE治疗后的HCC进行CT扫描追踪观察发现,70.39%(107/152)的患者术后可导致或加重肝硬化。其CT表现特点为:a.癌灶肝叶缩小,非癌肝叶增大,严重者整个肝脏缩小;b.肝脏表面凹凸不平,呈锯齿状;c.脾脏呈进行性增大;d.肝裂增宽;e.腹水。

2.肝癌的放射治疗 对肿瘤较局限尚无远处转移而不能手术切除者,可选用放射治疗为主的综合治疗。肝脏对放射线较敏感,仅次于骨髓、淋巴结和肾脏,放射损伤多发生在照射后几个月内。所以,在60年代以前,肝脏被认为是放射治疗的禁区。自1960年Phillips等首次报道肝癌的放射治疗以来,肝癌放疗经历了全肝照射&mdash;局部照射&mdash;全肝移动条照射&mdash;手术准确定位局部照射和超分割放射等发展过程。实践证明,肝脏全肝放射耐受剂量为3~4周3000~3500cGy,150~200cGy/次。高于3500cGy者,放射性肝炎的发病率明显上升。肝脏放射耐受量与每次的分割剂量大小有关,每次分割剂量越大,总的放射耐受量越低。此外,配合其他治疗方法如化疗、热疗等,也可以增加肝脏对放射治疗的敏感性。

(1)适应证:

①由于肝脏以外原因不能耐受剖腹探查并证实无法手术切除者。

②一般情况好,能耐受放射治疗,无严重肝功能损害,无黄疸、腹水,肿瘤发展相对缓慢,癌块局限,无远处转移者。

③癌灶虽在肝内播散,但局限在肝脏,一般情况好,中等程度肝大,也可行全肝放疗或移动条照射。

④若肿瘤位于第一肝门区,压迫肝门引起黄疸和腹水,可试行放疗以缓解症状。

放射治疗经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、手术定位局部照射和超分割照射等变迁。目前多要求放射野准确,能覆盖整个肿瘤,并采用较小剂量、较长疗程,积累总剂量足够大。适当合并化疗或TAE、无水酒精注射等可提高疗效。肝癌的放射疗法是一种局限姑息性治疗,对巨块型肝癌,主要行肝癌局部照射,若照射面积>200cm2,可用移动条照射野技术。对巨块型伴肝内播散者,先行局部照射,经照射后肿瘤缩小或消退,可再使用全肝照射。对弥漫性病灶,一开始就可行全肝照射。因肿瘤压迫肝门区而引起黄疸与腹水者,先照射肝门区,以缓解症状。在放射剂量方面,因肿瘤消退与放射剂量成正相关,应以病人肝功能能够耐受剂量为限,尽可能给予适当的分割剂量,增加剂量不宜太快,通常1次/d,5 次/周,局部小野照射150~200cGy/次,全肝大野照射100~150cGy/次,全肝移动条照射150~200cGy/次。在治疗期间,要密切观察患者肝功能、AFP、局部肿瘤大小和病人一般情况的改变,如一般情况恶化、AFP升高、肿瘤变大,需要及时调整方案。

近年采用放射治疗合并化学治疗、免疫治疗、中医中药等,对肝癌治疗取得较好的效果,而且部分病人获得二期手术切除的机会。

上海医科大学肿瘤研究所报道采用超分割局部放疗与肝动脉插管化疗,治疗30例不能手术的肝癌患者,其中11例(36.7%)放疗后肝癌缩小并行二期手术切除,三年生存率达60.1%,疗效明显优于单独放疗或肝动脉插管化疗。放射治疗与中医健脾理气中药、血府逐瘀汤等合用,疗效明显得到提高,一、三、五年生存率较对照组分别提高20%、23.4%和16.6%,放射性肝炎的发生率明显下降,较对照组减少16.6%。由于放疗对肝癌细胞的杀伤作用主要是作用于癌细胞的不同时相,M期细胞对放疗敏感,S期细胞抗拒放疗但对高热敏感,同时加热能抑制癌细胞对放射治疗损伤的修复,所以,放疗与热疗联合应用疗效显著高于单一方法的治疗。

(2)从临床资料分析,放疗疗效受以下因素影响:

①放疗剂量:一般来说,剂量越大,疗效越好,<20Gy者,五年生存率为13.7%,>20Gy者为30.8%,>35Gy者可提高68.4%。

②肿瘤大小:对放疗剂量>20Gy的157例患者进行分析,发现肿瘤在8~13cm大小的患者,五年生存率为38.1%,而大于13cm的肝癌五年生存率为0。

③辅助治疗:综合治疗的患者生存率明显提高。

④照射面积与部位:半肝照射比全肝照射疗效好,照射面积<250cm2疗效尤佳,故照射野以半肝以下为宜,单野照射面积不宜超过100cm2。如照射面积较大时,可采用分割小野照射。

⑤肝炎病史:有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受损,疗效较差,有效率仅为12.5%,无肝炎病史的患者有效率为32.6%。其他尚有病程、性别等因素与放疗疗效有一定的关系。

其副反应为肝功能损害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理气、补血等中药及免疫治疗可减轻放疗反应,提高耐受能力。常用照射源为60CO、深部X线、直线加速器等。

3.肝癌的导向治疗 导向治疗是以亲肿瘤物质作为载体,以有细胞毒作用的物质为弹头进行肿瘤治疗的方法。后者能借助前者的导向作用,浓集于肝癌的瘤区,从而达到有效地杀伤肝癌细胞作用而对正常肝细胞损伤较轻。

20世纪50年代初期,已有实验证实了抗体在体内的导向作用,由于当时抗体制备条件和技术尚不完善,大大影响了导向治疗的发展。1975年应用杂交瘤技术制备单克隆抗体获得成功以来,特别是80年代后,导向治疗取得了突破性进展,并逐渐从实验研究过渡到临床应用。随着分子免疫学和分子生物学的发展,目前已出现第三代抗体.基因工程抗体,包括单链抗体片段(Single chain Fv,ScFv)、嵌合抗体(Chimeric Antibodies)、人源化抗体(Humanized Antibodies)等,具有制备方便、抗原性弱、穿透能力强等优点,大大推动了导向治疗的迅速发展。

(1)载体的选择:导向治疗的载体目前分为抗体和非抗体两大类。

①抗体载体:在导向治疗中,抗体载体是常用的一类载体,目前在肝癌治疗中常用的抗体载体有:甲胎蛋白抗体、铁蛋白抗体、抗人肝细胞癌抗体、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗体。由于IGF-Ⅱ及其受体在肝癌细胞中高表达,其抗体既有阻断肝癌细胞自分泌生长链的作用,又可以作为导向治疗的靶点,目前应用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗体进行的导向治疗正处于研究阶段。

A.AFP抗体:国内应用AFP抗体与131I交联,经肝动脉灌注后观察,患者平均生存期为9.5个月,而肝动脉化疗患者平均生存期仅4.6个月。随着治疗剂量的加大、生存期相应延长,疗效更好。在裸鼠体内研究发现,131I-AFP抗体在肝癌中放射免疫显像呈阳性,癌/肝放射强度之比为2.0,而且交联物毒性低于多柔比星(阿霉素),动物生存期明显延长。

B.铁蛋白抗体:采用131I-铁蛋白抗体静脉注射,62.5%的肝癌患者无需扣锝技术即获得肿瘤的阳性显像,肝动脉注射,100%可以获得肝肿瘤的阳性显像,延续至20天肿瘤区仍有浓聚现象。42例不能手术切除的肝癌患者经肝动脉注入131I-铁蛋白抗体交联物后,治疗组较对照组AFP明显下降,肿瘤明显缩小,为手术再切除肝癌提供了机会。动物实验显示经肝动脉注射交联物,癌/肝放射强度之比为1.74&plusmn;0.57。

C.抗人肝癌抗体:应用抗肝癌细胞单抗K-PHCl与125I交联后,在动物肝癌阳性显像,癌/肝放射强度比为4.4&plusmn;0.93。对不能切除的肝癌患者,经肝动脉输注125I标记的抗人肝癌单抗联合肝动脉结扎术后75%~78%的患者出现AFP下降,肝癌缩小。48%患者肝癌缩小后可行手术切除。将甲氨蝶呤(MTX)与抗人肝癌细胞单抗Habl8交联,甲氨蝶呤(MTX)可特异性定位于肝癌细胞膜上,当甲氨蝶呤(MTX)量达13mg/kg时,裸鼠移植瘤生长完全抑制,主要脏器则无明显受损。

D.HBsAg单抗:由于HBsAg可在正常细胞中表达,所以针对HBsAg的导向治疗存在一定的缺陷。目前动物试验表明HBsAb的抑癌作用优于肝癌细胞单抗。应用多柔比星(阿霉素)交联抗HBsAg单抗和抗AFP单抗治疗裸鼠肝移植瘤,证实它们对肝癌细胞均有特异性抑制作用。

②非抗体载体:

A.碘化油:由于肿瘤新生血管较多,其管壁缺乏肌层细胞而不能收缩,通透性高,血流缓慢,使碘化油易在肿瘤血管内浓集。因此,利用碘化油自身的黏度和表面张力,一方面对肿瘤末梢血管起到栓塞作用,另一方面可以作为导弹携带细胞毒性物质浓集于瘤区。临床应用研究证实,碘化油能对肝癌产生持久的非血管化治疗作用。部分患者治疗后肿块缩小达50%以上,部分患者可获得手术切除治疗的机会。据统计,肝动脉栓塞治疗HCC的5年生存率为约1.4%~5%,二期手术率为30%。

B.亲肿瘤化合物:亲肿瘤化合物有肝胆显影剂吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、胆酰甘氨酪氨酸(CGT)、荧光染料罗丹明、乙二胺二丁酸等。应用99mTc-PMT对100例各类肝肿瘤显像发现,肝肿瘤早期呈放射性减低或缺损区,在延迟显像中61.7%为阳性。

C.脂质体:应用脂质体包裹药物注入体内后,绝大部分脂质体被网状内皮系统如肝、脾、吞噬细胞等截获,因此具有靶向性的生物学作用。脂质体本身无毒性、无抗原性,可以提高细胞膜穿透性,利于携带多种药物如抗体、免疫调节剂、基因等,因此,在肝癌的治疗具有较广泛的临床应用价值。

D.肝细胞膜受体的配体:在肝细胞膜上存在一些特异性受体,如脱唾液酸糖蛋白受体、铁蛋白受体。利用它们的配体作为导弹,可以通过配体与受体的特异性结合,将生物毒性物质转导入肝细胞内。由于正常肝细胞膜上存在大量这类受体,所以目前采用受体介导基因转移的策略,将目的基因与配体连接,通过配体与肝细胞膜上的特异性受体结合,以受体介导的内吞作用将目的基因导入细胞,该方法具有靶向、有效、安全、无毒的特点。我们采用脱唾液酸糖蛋白受体携带反义基因药物,能对肝癌细胞的生长、分化起到明显的抑制作用,而对正常肝细胞无毒性。

(2)弹头的选择:导向治疗目前所应用的弹头有放射性核素、化学药物、毒蛋白和生物调节剂,近年来随基因治疗的开展,已将基因作为一种新型弹头。

①放射性核素:以单克隆抗体(McAh)为载体,以核素为弹头的治疗方法叫放射免疫治疗(RATT)。放射性核素所释放的射线要求有一定的强度和杀伤直径,能对周围未结合核素的细胞具有杀伤作用,且不受癌细胞的异质性和不均匀性影响。目前常用于治疗肝癌的核素有131I、125I、90Y、188Re等,其中以131I最常用。131I半衰期为8天,能放射&beta;线和&gamma;射线,&beta;射线具有较高的能量,可供电离治疗,&gamma;射线穿透力强,可用于体外扫描。90Y释放&beta;射线,半衰期仅2.5天,能量和放射面积均较大,有良好的应用治疗前景。实验和临床资料表明,尽管载体具有一定的靶向性,但给药途径对以核素为弹头的导向治疗疗效有较大影响,肝动脉给药可以提高疗效,副反应主要为血小板、白细胞减少。

②化学药物:以化学药物为弹头,McAb为载体的导向治疗称为免疫化学治疗(ICT)。与单纯化疗比较,化疗药物的导向治疗具有以下优点:

A.药物浓集病灶且由于载体的导向功能,药物在病灶内的浓度高于体内其他部位,能对肿瘤细胞发挥较大的杀伤作用,而对正常细胞损害较轻;

B.释放缓慢,延长作用时间,如脂质体携带的药物,进入体内后代谢减缓,作用时间延长;

C.载体自身的治疗作用,如抗体介导的细胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用药物为多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)等。据报道:经门静脉和腹腔给药如转铁蛋白单抗与表柔比星(表阿霉素)、顺铂(DDP)的耦联物,从瘤体体积来看,有效率达82.6%,特别是门/腔静脉癌栓2例消失,22例癌块缩小,腹腔淋巴结均见明显减少或缩小。

近年来,随着免疫学技术的发展,双特异抗体的制备和应用,为导向治疗的发展提供了一种新的手段。双特异抗体具有两个特异性抗原结合位点,其中一个位点可与细胞毒素类物质如酶类或肿瘤相关抗原(TCR)等结合,另一个位点可特异性地与肝癌细胞结合,更有利于提高对肿瘤细胞的杀伤效应。有研究将双弹头131I与药物丝裂霉素(MMC)交联到AFP抗体上,对肝癌的抑癌效率明显增高,生存期明显延长。

4.免疫治疗 肝癌的形成和发展过程中,可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。研究发现,肝癌患者淋巴细胞亚群,CD4阳性细胞降低,CD8阳性细胞增高,导致T4/T8下降,NK细胞、LAK细胞的活性亦明显下降,外周血T细胞亚群及NK活性呈明显抑制状态,患者经过过继免疫治疗后,T细胞亚群及NK细胞活性明显改善。临床类型不同的肝癌,TIL浸润程度亦不同,无TIL浸润的患者,术后生存时间较TIL浸润的短,肝癌复发率也明显增高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液可发现一些能抑制机体免疫功能的物质。

通过调节和增强机体免疫力,达到对肝癌细胞抑制或杀伤效果的治疗方法,称为免疫治疗。临床常用冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、阿地白介素(白细胞介素2)、肿瘤坏死因子等。近年应用IL-2/LAK和IL-2/TIL等过继免疫疗法治疗肝癌,取得了一定的疗效。采用合并化疗免疫或过继免疫化疗,以及单克隆抗体为载体的导向治疗,呈现了良好的趋势。但确切的疗效尚未肯定,有待进一步研究。

可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性,又可以分为特异性和非特异性免疫(表3)。

 

(1)主动免疫治疗:

①特异性主动免疫治疗:特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂,制成疫苗,对机体进行主动免疫,以提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗发现,将静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组,90天以后,对照组动物全部死亡,而治疗组动物存活率为66.7%,同时观察到本方法与化疗能起协同杀伤作用。目前,特异性主动免疫治疗的方法有

A.制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗:根据肿瘤相关抗原的结构,制备出相对特异的疫苗,使机体产生特异性免疫效应。

B.抗独特型抗体疫苗:抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原,而抗特异抗原的抗体高变区与肿瘤抗原结构相似,从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。

但是,主动特异性免疫尚存在某些缺陷,近年来,已经加强某些相关的治疗研究,如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达,使得免疫细胞能更有效地识别和清除肿瘤抗原,达到更好的治疗效果。

②主动非特异性免疫治疗:采用非特异性免疫制剂,增强网状内皮系统功能,激活效应细胞,提高机体非特异性免疫能力,以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类:A.微生物及其制剂:冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等。B.生物制剂:如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等。C.化学制剂如左旋咪唑等。D.中药。

以下介绍几种常用药物。

A.冻干卡介苗:冻干卡介苗能非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、K细胞、NK细胞,这可能是其抗肝癌的主要作用机制。临床试验表明冻干卡介苗对肝癌具有一定的疗效。单纯应用冻干卡介苗治疗143例Ⅱ期肝癌患者,一年生存率为25.8%,而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用,疗效更好。如接种冻干卡介苗后,皮肤溃疡数月才愈合,说明机体防御能力良好,如对疫苗无反应,则提示预后不良。冻干卡介苗一般用量为6&times;108个活菌,通常采用皮内接种、皮上划痕、口服和瘤内注射、腹腔注射等给药途径。毒副反应主要有局部皮肤红肿、溃烂,发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状群,体温一般不超过39℃。

B.短小棒状杆菌:短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞,提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌结合化学治疗,使晚期肿瘤患者生存期较单纯化疗对照组延长2、倍。用短小棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水患者,有效率远高于单用顺铂的对照组。短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次,1次/周。注射途径有瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等。

C.链球菌制剂(OK432):OK432是从溶血型链球菌中开发出来的一种生物调节剂,它可以刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应,具体机制尚不太清楚。将0K432局部注射于肿瘤组织,能使肿瘤缩小,AFP水平下降。将0K432与肝癌的其他治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合使用,可以起到协同杀伤肝癌细胞的作用,患者生存期明显延长。

D.干扰素(IFN):最初发现,人体在接触病毒后会产生一种干扰病毒生长和增殖的蛋白质,称之为干扰素,后来发现,干扰素对许多恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。目前认为干扰素的抗肿瘤机制为抑制肿瘤病毒的繁殖及癌细胞中癌基因的过表达,调节宿主的免疫活性,如激活单核.巨噬细胞、NK细胞活性,介导细胞毒效应,促使内源性干扰素的产生,促进肿瘤相关抗原、MHC-I类抗原的表达,提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。

根据抗原特异性和分子结构的不同,将干扰素分为&alpha;、&beta;、&gamma;三种。由白细胞(主要为淋巴细胞)生成的主要为IFN-&alpha;,由成纤维细胞生成的主要为IFN-&beta;,由植物血凝素刺激正常淋巴细胞或经抗原致敏淋巴细胞接触同种抗原后生成的主要为IFN-&gamma;,现已可以通过生物工程技术,生产出生物学作用相同,活性更强的各种干扰素。

IFN已大量应用于肿瘤的临床治疗,对血液系统肿瘤的疗效良好,单独应用实体瘤治疗仅对肾癌、恶性黑色素瘤疗效较可靠。但应用IFN与化疗等联合应用治疗肝癌,癌肿缩小程度和患者生存时间均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用发现,IFN-&gamma;的抗肿瘤作用比.IFN-&alpha;、IFN-&beta;疗效强。

IFN目前常用的给药途径为肌肉注射,一般剂量为3&times;106/次,1次/d或隔日一次。常见的副反应有发热、畏寒、肌肉酸痛等流感样症状,少数患者可出现轻度骨髓抑制现象。副反应在用药初期往往较明显,以后逐渐减轻,停药后症状消失。

E.肿瘤坏死因子(TNF):TNF是单核巨噬细胞受内毒素刺激后产生的一种非糖基化蛋白,由巨噬细胞产生的为TNF-&alpha;,由淋巴细胞产生的称TNF-&beta;,由NK细胞生成的称为TNF-&gamma;。其抗癌机制为:a.能特异性、选择性抑制肿瘤细胞DNA合成;b.通过肿瘤细胞表面受体介导内化,进入溶酶体,发挥细胞毒作用;c.损伤或阻塞肿瘤血管,引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死;d.增强免疫功能,活化淋巴细胞,激活NK细胞;e.可促进IFN-&gamma;的生成;f.通过增强肿瘤血管内皮细胞MHC-I型抗原的表达,提高前凝血素的产生和降低血栓调节素的生成,促进血管内皮细胞转变为表面促凝,引起肿瘤血管内血流凝固,介导肿瘤组织细胞的坏死。

将TNF与化疗药物氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂(DDP)、多柔比星(ADM)或丝裂霉素(MMC)混合,加用碘化油和吸收性明胶海绵为栓塞剂治疗中晚期肝癌,肿瘤缩小率、手术切除率及生存期均较单纯化疗栓塞组高。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞,发现其体外的致瘤性较对照组明显减弱。

TNF可用于肌内注射、皮下注射、静脉滴注、动脉灌注和腔内注射,由于其半衰期短,必须连续大剂量用药方能奏效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验尚不多,给药方法、剂量有待进一步完善。常见的副作用有寒战、高热、乏力、肌痛、恶心、呕吐,一过性ALT和肌酐升高,血小板和白细胞减少,严重者可出现毛细血管渗漏综合征。

F.阿地白介素(白细胞介素-2):IL-2是由抗原活化辅助性T细胞分泌的一种细胞因子,主要诱导效应细胞的增殖和活化,增强细胞毒或溶细胞活性。阿地白介素(IL-2)可以诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)等效应细胞,增强对肿瘤细胞的杀伤效应。

江西医学院采用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿霉素乳剂肝动脉灌注治疗Ⅱ、Ⅲ期HCC,总有效率为18.37%,明显高于对照组。将阿地白介素(IL-2)联合TNF或IL-6加碘油-阿霉素乳剂肝动脉灌注治疗HCC,总有效率为27.27%,T细胞亚群中T3、T4、T4/Ts明显升高。应用阿地白介素(IL-2)与化疗药物丝裂霉素(MMC)联合治疗肝癌所致的胸、腹腔积液,可取得一定的临床疗效。因此,阿地白介素(IL-2)联合其他抗癌治疗,有助于提高肝癌患者生存质量和调节机体免疫功能。

阿地白介素(IL-2)给药途径有静脉注射、腔内注射、肝动脉灌注等,常用剂量1&times;106~1&times;107/次。胸、腹腔癌性积液者,宜先抽出部分积液后再注入药物,嘱患者多改变体位,以便药物均匀分布胸、腹膜。主要的毒副反应有寒战、高热、恶心、呕吐、腹泻、一过性肝、肾功能损害,严重者可出现全身毛细血管渗漏综合征,表现为全身水肿、体重增加、血压降低、少尿、心率增快等。

(2)被动性免疫治疗:被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体,通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗,多采用抗体为弹头的导向治疗,详见导向治疗。

(3)过继性免疫治疗:

①特异性过继性免疫治疗:应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子,如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗,称之为特异性过继免疫治疗。

转移因子是一种小分子核酸肽,有免疫特异性,无抗原性,主要作用有

A.特异性转移细胞免疫反应。

B.&ldquo;抗原依赖&rdquo;性增强淋巴细胞的反应性。

C.非特异性刺激作用,提高细胞免疫功能,促进单核细胞吞噬功能,诱导干扰素生成。

转移因子配合化疗和中药治疗肝癌,能提高机体免疫功能,减轻临床症状,使肿块缩小,AFP水平下降,转移因子通常用于皮下注射,毒副作用较少见。

②非特异性过继性免疫治疗:应用非特异性免疫因子/免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法,叫非特异性过继性免疫疗法(AIT)。AIT自20世纪80年代以来,已进行了大量的基础和临床应用研究,它不受宿主免疫状态的影响,也不引起免疫耐受,目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞及白细胞介素-2。

A.LAK细胞:将来自患者或异体的淋巴细胞,体外培养经IL-2诱导,转变成非特异性杀伤淋巴细胞,然后回输患者体内,利用被诱导激活的淋巴细胞,发挥对肝癌细胞的杀伤效应。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性作用的异质细胞群体,不受MHC-Ⅰ型抗原的限制,也不受肿瘤抑制因子的影响,具有广谱的抗肿瘤作用,因此,对逃避NK细胞&ldquo;捕获&rdquo;的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。最初LAK细胞是取自肿瘤患者外周血淋巴细胞,由于血液来源有限,使LAK细胞的应用受到一定程度的限制。继之研究发现,来自同种异体的淋巴细胞,如取自脐带血的淋巴细胞,经IL-2诱导活化后同样具有相同的生物学功能,从而为LAK细胞拓宽了来源。人们曾尝试能否应用大剂量阿地白介素(IL-2)在体内对淋巴细胞进行活化而达到LAK细胞的治疗效果,实践证明尚存较大的距离,可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短,不能维持足够的高浓度,而过大剂量的阿地白介素(IL-2)对机体的毒副作用大,难以耐受,从而使体内环境不利于LAK细胞的激活和扩增。

LAK细胞具有以下特点:a.单用LAK细胞或阿地白介素(IL-2)均无明显疗效,两者联合应用效果明显;b.长期持续用药效果好,短期用药效果欠佳;c.活化的LAK细胞数与肿瘤细胞数之比与临床疗效有关;d.经肝动脉注入LAK细胞同时低剂量注入阿地白介素(IL-2)有利于减轻毒副反应,提高疗效;e.术前使用LAK细胞,有助于预防肝癌的复发和转移;f.肝动脉栓塞术后1~3周内,体内IL-2水平升高,IL-2受体阳性的淋巴细胞数目增多,此时是进行LAK细胞治疗的良好时机;g.应用LAK/IL-2治疗前,使用小剂量甲氨蝶呤(MTX),有利于协同增效。

目前倾向于经肝动脉途径给药,这样可以增加局部有效细胞数量,减少LAK细胞用量,减轻毒副反应。有癌性胸腹水者可经胸、腹腔内给药。阿地白介素(IL-2)与LAK细胞可以同时输注,亦可经外周静脉维持滴注。一般治疗的LAK细胞数量应达到(1~10)&times;109/次,8~10次为一疗程,阿地白介素(IL-2)用量为(1~3)&times;105U。LAK/IL-2的毒副作用主要为畏寒、发热、皮疹等。

LAK细胞进入体内后,初始四小时大约30%聚集于肺脏,而后聚集于肝、脾,尤以肝脏居多,这也为LAK细胞治疗肝癌提供了优越的条件。标记LAK细胞追踪实验表明:癌灶部位LAK细胞数量是周围正常组织的5~10倍,说明LAK细胞具有一定的靶向性。用来源于肝癌或正常人的LAK细胞治疗自体或同种异体肝癌,均能显示细胞杀伤活性。采用LAK/IL-2治疗肝癌,能使AFP下降,肿瘤缩小,门静脉癌栓消退。广西医科大学肿瘤医院采用LAK/IL-2治疗21例晚期肝癌,发现6例MR、6例SD、9例PD,其中4例AFP下降,淋巴细胞亚型无改变,未见明显的毒副反应。也有人采用IAK和TAE联合治疗肝癌,取得了一定的临床疗效。

B.肿瘤浸润淋巴细胞(TIL):分离肝癌组织或癌周淋巴结中的淋巴细胞,经体外IL-2诱导活化和扩增,然后回输到患者体内,对肝癌细胞产生杀伤作用,即为TIL疗法。与LAK细胞比较,TIL的细胞来源不同,TIL的前体细胞绝大部分是细胞毒T淋巴细胞,能表达T细胞抗原,多数CD4、CD8阳性。TIL细胞经IL-2诱导后,扩增能力强于LAK细胞,容易获得所需要的效应细胞数。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续性刺激,特异性高,杀伤活性比LAK细胞强50~100倍,因仅对自体来源的肿瘤细胞具有识别和杀伤作用。

TIL细胞输入体内后迅速分布在肺脏中,24h后聚集于肝、脾,48~72h在癌灶中达高峰,可维持5~9天。

由于TIL主要是利用患者瘤内或癌旁淋巴结的前体细胞,所以临床应用受到一定的限制。目前应用TIL细胞治疗肝癌报道极少,国外报道TIL细胞用于经其他治疗方法无效的肝癌,取得良好疗效,3例肝癌中有2例癌灶缩小约50%,1例病情稳定达3个月以上。东方肝胆外科医院采用CD3单抗和IL-2诱导肝癌TIL细胞,其扩增能力显著增高,体外杀瘤活性也明显增强,体内试验发现CD3-TIL细胞有延长裸鼠成瘤期,缩小瘤体,提高荷瘤裸鼠生存期的生物学作用。

肝癌的TIL细胞疗法的方式和剂量目前尚处于探索之中。在非肝癌的其他实体瘤治疗中,采用17天疗法即:1~5天、8~12天、15~17天静脉滴注IL-2(1~3&times;105U/m2/天),在1,3,5,8,10,12,15天输注TIL细胞(1&times;1010)。对于肝癌的治疗,可以采用肝动脉灌注,应用的TIL细胞数为(5~9.8)&times;l010 U,IL-2总量为(3.2~5.3)&times;106U。毒副反应主要与阿地白介素(IL-2)的剂量有关,剂量过大时可发生畏寒、发热、皮疹等。

5.基因治疗 肝癌的发生、发展至少涉及两种或两种以上原癌基因激活和抑癌基因失活过程,部分自分泌生长因子或受体的过量表达与肝细胞癌变独特的自分泌或邻分泌机制有关。因此,针对性选择肝癌癌变中发挥重要作用的相关癌基因、抑癌基因、生长因子和/或受体,通过反义核酸特异性封条作用或自杀基因治疗策略,以达到治疗肝癌的目的,这也是目前继传统的三大治疗模式即化疗、放疗、手术之后的第四种治疗模式。本文重点介绍肝癌的自杀基因治疗和反义核酸技术。

(1)肝癌的自杀基因治疗:

①自杀基因治疗的机制:人们在早期的研究中发现,将一些具有特殊功能的病毒或细菌的基因,转导至哺乳动物细胞后,它们的表达产物能使原先对细胞无毒或毒性极低的药物转变为毒性产物,导致这些细胞&ldquo;自杀&rdquo;的相关基因称为&ldquo;自杀基因&rdquo;(Suicide gene)。将自杀基因作为目的基因应用于治疗即称为自杀基因治疗。因自杀基因表达产物一般是能将无毒性药物前体转变为毒性产物的酶,自杀基因治疗亦称为病毒介导的酶/药物前体疗法(virus-directed enzyme-prodrug therapy,VDEPT)。目前,在肝癌基因治疗研究中应用最多的自杀基因是TK(胸腺嘧啶脱氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脱氨酶)基因,前者多来源于单纯疱疹病毒(HSV)或水痘-带状疱疹病毒(VZV),后者一般来源于大肠杆菌。HSV-TK将无毒性的抗病毒药如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成细胞毒的磷酸化复合物,这种复合物是一种DNA和RNA链合成的终止子,能特异性杀伤分裂期肿瘤细胞。VZV-TK则可将6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)转变为毒性产物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP),从而选择性杀伤表达VZV-TK的细胞。CD是一种发现于细菌和真菌的酶类,真核细胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分别生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是对人体无害的抗真菌药,氟尿嘧啶(5-Fu)则是常用的抗肿瘤药物。通过基因转移和使用组织特异性启动子的方法使CD基因仅在肝癌细胞中表达,继以氟尿嘧啶(5-Fu)治疗,能特异性杀伤肝癌细胞,正常细胞则不受影响。自杀基因治疗中除VDEPT发挥主要作用外,旁观者效应也起着重要的作用。此外,还可能有抗肿瘤免疫机制的参与,因为肿瘤局部可见大量巨噬细胞和CD4和CD8淋巴细胞的浸润现象。

②自杀基因治疗的设计策略:肝癌自杀基因治疗大致包括以下几步:

A.构建携带自杀基因的重组病毒载体。

B.目的基因的转导,活体外通过将病毒与肝癌细胞株共同培养获得,在活体内则是在注入癌细胞建立动物模型后,再直接在肿块内注射相应的病毒载体。

C.使用一定的方法检测转导效率,如用ELISA法检测酶活性,PCR法测基因表达产物,免疫组化法计数转导细胞等。

D.转导自杀基因后继以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等药物治疗,观察肝癌细胞株或肿块的生长情况、形态变化等。

常用于肝癌自杀治疗的病毒载体有两类:反转录病毒和腺病毒,它们一般是复制缺陷型病毒,各有其优缺点。反转录病毒只感染分裂期癌细胞,其基因组整合入宿主染色体中,但滴度低,转染效率不高,且可能产生有复制能力的病毒,存在潜在的致癌危险。腺病毒可感染非分裂细胞,其滴度和感染效率均较高,感染时不整合到宿主染色体中,故没有致癌的潜在危险,因此腺病毒已日益广泛地应用于肝癌的自杀基因治疗中。众所周知,大部分肝癌AFP水平增高,构建的病毒载体如果包含有AFP转录调控序列,则只有AFP阳性的癌细胞表达TK基因或CD基因,继以GCV或5-FC治疗后,可高度特异性地杀伤肝癌细胞,这种策略适合于腺病毒和反转录病毒,已被不少学者所采用。有一种值得注意的趋向是自杀基因联合疗法,它可能有利于充分发挥几种基因疗法的协同作用。Chen等分别以二联法(HSV-TK+IL-2)和三联疗法治疗小鼠肝脏转移性结肠癌,证实较单一疗法为佳。IL-2局部浓度的升高可短暂促进肿瘤特异性T淋巴细胞-CD8 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖,CSF则激活抗原提呈细胞,延长CTL增殖反应,自杀基因与细胞因子的协同作用使抗肿瘤的反应持续存在。

③自杀基因治疗的旁观者效应:不少学者在研究中观察到一种有趣的现象,称为&ldquo;旁观者效应&rdquo;(bystander effect),也有人称为&ldquo;代谢协同&rdquo;,&ldquo;相邻细胞杀伤效应&rdquo;等。当将转导了自杀基因的肿瘤细胞与其未转导的父系细胞共同培养时,不仅转导细胞被杀死,相邻的未转导细胞也可被杀死,体外培养的转导细胞仅占细胞总数的10%时,便可观察到明显的旁观者效应,在活体内有同样类似效应。该效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用,在相当程度上弥补了转导效率低的问题,对恶性肿瘤的治疗有着十分重要的意义。

旁观者效应的机制尚不十分清楚,Kuriyama等对此作了较深入的研究。他们证实细胞溶解物并无细胞毒性,旁观者效应在细胞密切接触时最明显,提示由缝隙连接介导的代谢协同起了主要作用,缝隙连接为细胞间离子和小分子物质的双向交换提供了一条通道,这样GCV的毒性代谢产物和某些细胞毒因子便可以通过它进入未转导细胞内,发挥杀伤效应,这已被放射性标记技术证实。活体内旁观者效应的机制除前述因素外,可能还与HSV-TK和GCV诱导的抗肿瘤免疫反应有关。Freeman等观察到转导了HSV-TK基因的肿瘤细胞在形态上有细胞皱缩、染色质浓缩、囊泡形成等变化。因细胞膜不能通过GCV磷酸化复合物,可能是通过凋亡之囊泡传递毒性产物,也可能经缝隙连接转移,或者凋亡触发某些水解酶和其他类似功能的酶而转移至未转导细胞中。CD基因介导的旁观者效应与TK基因有所不同,细胞间直接的密切接触并非必需的。5-Fu可通过细胞膜进入邻近肝癌细胞发挥杀伤作用。在活体内当转导细胞只占肝癌细胞总数的百分之几时,腺病毒介导的CD基因治疗便能有效地抑制裸鼠肝癌的生长。

④自杀基因治疗的疗效评价:尽管肝癌自杀基因治疗的研究仅有六年时间,但已取得了不少喜人的成果,显示出良好的发展前景。Huber等构建了携带&rsquo;VZV-TK基因的复制缺陷反转录病毒载体,TK基因由AFP或肝相关白蛋白转录调节序列所调控,结果发现表达TK的肝癌细胞系对araM很敏感,癌细胞生长受到明显抑制。Kaneko等使用携带HSV-TK和AFP调控序列的腺病毒载体进行活体内外的研究结果表明,AFP阳性的肝癌细胞系HuH7比AFP阴性的SK-Hep-1对GCV更为敏感,裸鼠体内的肿块完全消退。Kanai的结果与此相似,并观察到明显的旁观者效应。Ido发现AFP阳性肝癌细胞表达TK的量以及对ACV的敏感性与产生AFP的量呈正相关,加入地塞米松后则增强了ACV对癌细胞的毒性,作者认为地塞米松能通过位于AFP启动子区域的糖皮质激素受体刺激AFP基因的表达。Kanai构建了携带CD基因和AFP调控序列的腺病毒载体,肝癌细胞感染病毒后继以5-FC治疗,发现所有AFP阳性肝癌细胞系都对5-FC高度敏感,活体内也观察到肿块明显消退。Caruso建立大鼠继发性肝癌模型,继以HSV-TK GCV疗法,肿块体积治疗组较对照组缩小约60倍,病理分析显示残余组织主要成分为纤维反应性团块,有一些动物的残余瘤已不见肿瘤细胞。Chen等应用自杀基因联合疗法治疗肝脏转移性结肠癌,小鼠产生持续的全身性抗肿瘤免疫反应,癌肿明显坏死、消退,动物寿命延长。自杀基因治疗对乳腺癌肝脏转移也有很好的效果。自杀基因治疗在活体内外都取得较为理想的疗效,它不仅适用于原发性和继发性肝癌的治疗,也适用于其他肿瘤的治疗,如神经胶质瘤、黑色素瘤、肉瘤、鳞状细胞癌等。

⑤展望:肝癌自杀基因治疗的研究取得了不少令人瞩目的进展,展示了肝癌治疗新的希望。但应当看到,目前的研究仍停留在动物实验阶段,尚未见临床应用的报道,从动物实验过渡到临床尚需要相当一段时间。肿瘤基因治疗的一些关键性问题,如目的基因在体内的持续稳定表达和有效调控,病毒载体安全性和靶向性的统一等,有待进一步解决。寻找更多更有效的自杀基因和联合基因疗法,是今后需努力的方向,充分利用联合基因疗法的协同作用,有利于取得最佳效果。AFP启动子/增强子有助于特异性杀伤肝癌细胞,但并非所有肝癌患者AFP水平都增高,如何使自杀基因高度选择性地表达于肝癌细胞而又不影响非肝癌细胞,也是有待解决的问题之一。通过进一步深入探索,下一世纪肝癌自杀基因治疗将有望成为治疗肝癌的常规疗法。

(2)反义核酸技术:

①反义RNA技术的设计:反义分子是单链的核酸(RNA和DNA)或多肽,它们与靶基因或基因产物是互补的,因此反义RNA技术是利用反义分子针对性的设计与异常激活的癌基因及其mRNA互补的反义封条,特异性封闭这类基因,使之失活、不表达或低表达。其设计包括以下内容:

A.反义RNA表达载体的构建:利用基因重组技术,在适宜的启动子与终止密码子之间反向插入一段靶基因,构建人工反义RNA表达载体后再转化入致瘤的细胞内,反义RNA就能抑制或消除细胞内源性靶基因所编码mRNA表达,使致瘤细胞丧失致瘤性。例如将反义IGF-1受体基因的表达载体转入肝转移癌细胞株中,可抑制癌细胞生长,提示反义基因具有下调被转化细胞恶性表型的作用。为了增强反义RNA的表达效果,在构建人工反义RNA表达载体时应选择适宜的温度、激素及金属离子等敏感条件。这种治疗在运送基因系统方面日趋完善,相信在不远的将来,能用于临床是非常有价值的。

B.反义RNA的体外微注射:利用纯制的噬菌体RNA聚合酶来产生反义RNA再通过微注射入细胞中。该疗法主要的优点是被转入细胞能提供反义RNA合适的细胞环境,无需启动子或载体,亦不存在细胞摄入障碍或降解、取代等问题。因此,将人工合成的反义寡核苷酸直接微注射人细胞中,可获得类似反义RNA表达载体相同的效果。

C.脂质体携带反义RNA:可用于体内、外系统,目前最有希望的三种制剂:抗体-定向脂质体,阳离子脂质体,中性脂质体,如将人工合成的反义寡核苷酸与亲脂嵌合剂或载入脂质体相连接,既可增加穿透细胞膜的能力,提高归巢性,亦可通过嵌入碱基对之间提高反义RNA的稳定性和生物功能。

D.核酶嵌合反义RNA:Ribozyme能在某些特异的碱基序列GUC或CUC位点裂解与其杂交的RNA分子。因此将Ribozyme编码基因插入反义RNA表达载体的适当位置,其转录产生的含Ribozyme的反义RNA能与靶mRNA结合,在GUC或CUC裂解,达到反义抑制或裂解靶mRNA的双重功能,从而加强对靶细胞表达的抑制效果。Mohammed等合成互补ras癌基因的Ribozyme,使FEMX-1人黑色素细胞系DNA转染的鼠NIH3T3细胞的肿瘤表型消失,细胞增殖能力和裸鼠致瘤性急剧下降。

E.诱导细胞内反义RNA的产生:目前反义范畴主要集中在外源性反义核酸或人工表达的反义RNA方面,然而肿瘤则是一种多基因参与、存在复杂调节机制的分子病。因此,只有天然的反义RNA调控作用才有更大的价值。因此通过特异的基因调控药物来诱导内源性反义RNA的生成,可避免外源性反义RNA可能因化学修饰或遗传干扰所产生的毒性。国外现已发现一种细胞内活性酶称为&ldquo;dsRNA解链酶或变性酶&rdquo;,能修饰或改变双链RNA结构,受看家基因(housekeeping gene)所调控,目前国内外学者正致力于天然存在的反义RNA调节机制的研究。

②反义RNA作用机制:反义核酸制剂包括两大类,一类是需要经过修饰的质粒或病毒载体转染入细胞,经过细胞机制转录产生与mRNA相互补的反义mRNA。但因其需质粒转染或逆病毒感染才能在细胞内产生反义RNA,然而编码反义RNA的质粒或逆病毒必须整合入宿主基因组才能获得稳定表达,这种整合是随机的,有可能造成宿主细胞内某种重要基因表达的改变。同时转染亦需要较苛刻的条件,如加入CaCL,电击穿孔等,以便使较大的环状DNA进入细胞中。但目前常用技术仍不适于将质粒转染给完整动物的细胞中,这也是不能马上用于临床人类疾病治疗的原因之一。另一类是用能穿入细胞起直接作用的人工合成寡核苷酸,一旦进入细胞能识别并结合靶mRNA,使之失活,这种途径有较大的顺应性,能适应于变更要求设计和产生新的顺序结构,更适合于临床反义药物的治疗。反义RNA的作用机制包括:

A.互补于特定的mRNA起始密码上游的SD序列(Shine-Dalgarno Sequence)和/或编码区,直接抑制翻译或使靶mRNA易被核酸酶降解。

B.互补于特定的mRNA非编码区,如SD序列的上游区,干扰核糖体结合,间接抑制翻译。

C.阻抑特定的基因转录,如作用于mRNA 5&rsquo;端编码区的起始密码子AUG,阻断完整的RNA转录。

D.作用于mRNA 5&rsquo;端,阻止帽子结构形成。

E.作用于外显子和内含子连接区,阻止前mRNA剪接。

F.作用于poly A尾部,阻止靶mRNA的成熟及胞浆转运。

③癌基因反义封条在肝癌治疗中的作用:自1991年kuriymama等成功地构建了组织特异性表达系统,利用小鼠单向性反转录病毒将&beta;-半乳糖苷酶基因作为选择基因,为肝癌的基因治疗提供了一个有效的基因转移模式。继之,有人将含N-ras cDNA反义密码顺序的反转录病毒转入人肝癌细胞株PLC/PRF/5,发现肝癌细胞生长明显受到抑制,同时ras基因表达产物降低,而对照组及表达正义RNA的肝癌细胞无影响。随后又发现对接种裸鼠体内的人肝癌转移瘤LTNM4有抑制作用,而不含N-ras cDNA反义密码的反转录病毒则无此作用。通过PA317包装表达c-ets-2,c-myc,N-ras反义RNA的逆病毒载体转染入人肝癌SMMC-7721细胞中,表达的反义RNA具有明显抑制肝癌细胞生长能力和软琼脂上形成克隆的能力。裸鼠体内实验亦证明反义转染肝癌SMMC-7721细胞的生长和致瘤性亦有明显抑制作用。

④抑癌基因反义封闭在肝癌治疗中的作用:研究表明,多数肝癌细胞在11p,4q,6q和17p等位点出现基因缺失,提示肝癌中存在相对专一的多个抑癌基因失活。p53基因第249密码子的突变与肝癌的转移及侵袭性有关。目前认为p53基因在肝癌细胞中的表达是p53基因点突变后蛋白构型的改变,半衰期延长,稳定性增强以致细胞内堆积所致。因此利用抑癌基因反义治疗已发生的肿瘤或防止肿瘤的转移是目前研究的热点之一。

目前已有学者构建拮抗突变型p53外显子10的反义核酸,用于治疗顽固性急性粒细胞白血病,相信反义技术与野生型肿瘤抑癌基因替代突变型基因功能疗法相结合定会在不远的将来用于肝癌的临床治疗。

⑤自分泌生长因子和/或受体反义技术在肝癌治疗中的应用:转化生长因子&alpha;(transforming growth factor-alpha,TGF-&alpha;)及其受体,表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)受体,胰岛素样生长因子(Insulin like growth factor,IGFs)及其受体,以及集落细胞刺激因子Ⅰ受体(Colony stimulating factor Ⅰ receptor,CSF-1R)与肝癌的发生发展关系密切,可能与这类生长因子和/或受体独特的自分泌或邻分泌生长刺激机制有关。因此针对肝癌细胞自分泌生长因子设计特异性的反义RNA,以阻断其转录或翻译,达到治疗肝癌的目的。许多肝癌细胞患者均可检测到,TGF-&alpha;的高表达,过量表达的TGF-&alpha;使肝细胞发生异常增殖,从而导致癌变。Laird等将TGF-&alpha;反义表达载体导入自分泌TGF-&alpha;的肝癌细胞株LE2中,可使其致瘤性显著下降。近来发现实体肿瘤可通过内生性IGF-Ⅰ的合成维持瘤细胞的生长,这种自泌过程也是肝癌细胞自主性生长生物学的特征。Long等以反义IGF-IR为反义治疗靶点,用定位表达IGF-IR cDNA反义分子的质粒载体转染H59肝转移癌细胞,体外观察发现IGF-IR在被转染的细胞中表达减少,并失去对IGF-Ⅰ的应答能力,再将此质粒直接注入体内,发现肝微循环系统、肺或局部生长的癌转移灶形成率明显降低。证明了IGF-IR在肝癌转移形成中的重要作用,同时,亦证明反义RNA能阻断其表达,可能有利于肝转移癌的治疗。

大量研究证明IGF-Ⅱ及其受体的过量表达与肝细胞早期癌变关系密切,由此设想,如果选择性阻断或抑制过表达的IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR,即可防止癌前肝细胞如不典型增生肝细胞,向肝癌细胞逐步转变的环节,又可以遏制肝癌细胞无限制的自主性增殖,从而达到肝癌反义治疗的目的。目前我们已成功地完成:IGF-Ⅱ反义RNA的化学合成与克隆,并在体内外实验中证实了反义IGF-Ⅱ具有抑制或阻断肝癌细胞恶性生物学行为的治疗作用。将反义IGF-ⅡR导入肝癌细胞中,亦有显著抑制IGF-ⅡR表达,降低其裸鼠体内致瘤性的作用。同时发现反义IGF-Ⅱ转染的细胞丧失在软琼脂培养基生长的能力。我们曾在肝癌、癌旁肝组织及不典型增生肝细胞中发现IGF-Ⅱ与IGF-ⅡR呈一致性过量表达特征,并在免疫电镜超微结构的观察中证实二者存在自分泌短路循环的证据,因此,选择IGF-Ⅱ或IGF-ⅡR反义RNA,均可能特异性地封闭它们在肝癌细胞中的过量表达,阻断其短路循环形成的&ldquo;自产自销&rdquo;调节方式,减缓或抑制肝癌细胞持续性增殖、生长及异常分化。

⑥反义RNA治疗肝癌中存在的问题:反义RNA技术拓宽了肝癌治疗的前景和方法,但仍存在亟待解决的问题:

A.肝癌的发生涉及多基因或累积性基因损伤的过程,单个癌基因激活不足形成肝细胞癌变,因此,仅仅设计单一癌基因的反义RNA则不能完全阻断或抑制肝癌细胞生长。如果能明确癌变的环节、调控机制和关键基因设计相应的反义核酸,一定能取得更好的抗癌效果。

B.体内特异性靶向运转问题,既是反义治疗有效的基础,也是尚在探索的问题,关键在解决好mRNA二级结构的相互反应性,避免错配误差。

C.尽管在反义设计中可采用化学修饰的方法来降低反义寡核苷酸对核酸酶消化的敏感性,但立体选择性的设计仍有难度,目前亦不能克服反义寡聚物在体内迅速失活的问题。

D.反义投送载体实用化的问题,是反义治疗的难点之一,虽然目前采用的质粒或逆病毒载体经过遗传改变,但细胞产生所需要的蛋白难以进入血液系统或随着时间减少,难以持久稳定性表达,同时还存在宿主细胞免疫系统产生的排斥反应。

E.治疗安全性及价格昂贵:由于寡核苷酸是化学合成药物,通过对天然产物的修饰而成,可能会产生化学毒性,但通过体外多种方式的实验将能得到解决。目前如Sigma,Syntyecell等提供20聚体的反义药物每克价格达4000~10000美金不等,相信随着更多更成熟的反义产品上市,肯定会有为多数患者所接受的合理价格。

我们坚信通过国内外学者致力研究和不懈努力探索,下一世纪反义RNA技术将会为肝癌患者带来福音。

6.肝癌的局部治疗 广义而言,凡作用于肝癌局部为主的治疗均属局部治疗范畴,包括冷冻、激光、微波、酒精注射,甚至于肝动脉结扎、栓塞、插管化疗,局部外放射、内放射,导向治疗等。

(1)冷冻治疗(cryotherapy):冷冻治疗是利用肝癌细胞较正常肝组织对冷冻损伤更敏感这一特点,采用制冷剂使肝癌局部组织降温,达到对肝癌细胞杀伤的作用。目前多采用液氮(沸点-196℃)、氧化亚氮(-40℃)、氟里昂12(-30℃)、氟里昂22(-40℃)、高压氧(-70℃)、固态二氧化碳(-79℃)等,其中液氮是最常用的冷冻剂,适用于肝表面的直径小于5cm的肝癌。上海肝癌研究所报道5年生存率可达34.8%~64.2%,但这仅是小宗某些特定病例的研究结果。近年开始采用氩氦刀冷冻治疗肝癌,使用不同直径的穿刺针结合B超定位,也可在术中或经皮穿刺治疗深部肿瘤,其疗效和适应证有待进一步探讨。

①原理:冷冻对肝癌组织细胞破坏的主要原理有:

A.细胞内外冰晶的形成造成直接的损害。

B.细胞脱水和皱缩,使蛋白质发生沉淀。

C.细胞内电解质紊乱及酸碱平衡失调导致代谢障碍。

D.细胞膜变性与破裂。

E.冷冻休克对细胞产生直接破坏。

F.组织间质中血流淤滞及微血管栓塞引起血液循环障碍,加重组织坏死。

②方法:肝癌的冷冻治疗方法有两种,一是接触冷冻,即将盘状冷冻头置于肿瘤表面施以冷冻,主要用于治疗肝脏表浅性肿瘤。另一种是插入冷冻,即将针形冷冻头,插入肿瘤内冷冻,适用于肝脏深部肿瘤。冷冻时间根据癌块部位、大小而定,单次冷冻时间5~25min,重复冷冻每次约10min,冻融两次。如癌块过多,可同时应用2个或2个以上的冷冻探头,同时进行冷冻治疗,或用1个冷冻头,先后分区进行冷冻。如能阻断肿瘤区域供血肝动脉,冷冻治疗效果更好。在实施冷冻治疗特别是大面积冷冻治疗时,必须注意监测体温,全身保暖,以减轻术后肺炎和其他并发症的发生。插入冷冻实施完毕后必须使组织自然升温,融化后方可拔出冷冻头,否则可能导致大出血的发生。如在手术中采用冷冻治疗,可在冷冻后用大网膜或明胶海绵覆盖,以防出血。

③适应证:

A.肿瘤虽不大,但位于肝门等部位,难以手术切除。

B.肿瘤不大,但肝硬化严重,难以耐受手术,或手术切除后肝功能代偿不全。

C.主癌灶切除后,肝断面或余肝尚有残癌灶。

D.肝癌术后复发,再行切除术残余肝脏难以代偿。

④禁忌证:

A.患者肝功能严重损害,有黄疸、腹水或心、肺、肾等重要脏器功能不全,一般情况差。

B.癌块大而深埋,冷冻治疗效果差者。

⑤疗效:冷冻治疗肝癌的优点有:

A.能使肝癌细胞发生不可逆坏死。

B.无需切除大量癌周肝组织,有利于肝功能代偿,对多发性癌灶患者和已行肝切除术复发的肝癌患者有其优势。

C.肿瘤靠近大血管手术困难,仍可施冷冻治疗。

D.肿瘤细胞凝固坏死后,可刺激机体产生肝癌抗体,提高机体免疫力。但冷冻方法需开腹实施,特别是再次治疗有一定困难,在坏死组织周边可能残留肝癌细胞,这些是冷冻治疗的不足之处。以后对肝癌冷冻治疗的研究须更好地解决冷冻与其他疗法的结合,提高冷冻治疗的精确性和疗效。实施肝癌冷冻治疗后,组织坏死的程度与冷冻探头的直径大小、温度、冻融速度、持续时间、次数、组织血供及组织对冷冻的敏感性有关。冷冻区域的组织细胞呈凝固性坏死,胞膜破裂、胞内结构逐渐溶解,长期观察可见坏死组织机化而被结缔组织包裹。

⑥并发症:最严重的并发症为肝破裂,继发性出血和胆瘘,对于肝门附近的癌肿冷冻治疗后尤须注意。此外,多数患者术后出现不同程度ALT升高,24小时可达高峰,一般在术后两周可恢复正常。ALT升高,间接提示肝细胞受损的程度,所以,术后一定要加强对患者病情的监测,积极护肝,防止感染,纠正电解质、酸碱平衡失调。

上海医科大学肝癌研究所冷冻治疗原发性肝癌87例(部分合并手术、肝动脉化疗和结扎),1、3、5年生存率分别为60.5%、30%、20.2%;45例单纯冷冻者1,3,5年生存率为50.6%、27.5%、16.1%;30例直径<5cm肝癌的1,3,5年生存率分别为92.6%、66.6%、50.8%,全部患者均无死亡、肝破裂、延迟性出血、胆漏和腹腔感染等并发症。

(2)微波固化及射频热凝治疗(microwave coagulative therapy or radiofrequency ablation):应用各种加热手段使肝癌局部温度升高,以达到杀灭癌细胞的治疗方法,称为高温治疗。由于肿瘤血管结构异常,血管舒缩的调节能力低下,受热后散热能力差,肿瘤内部温度高于正常组织而且持续时间长。因此肝癌细胞较正常细胞耐受高温的能力差,易于死亡,这是高温治疗的基础。体外实验发现肿瘤细胞本身比正常细胞对热损伤敏感。正常组织细胞可以长时间耐受42~43℃高温,安全温度界限为45℃,而多数肿瘤细胞致死温度在42.5~43℃。采用本法在B超引导下经皮穿刺透热治疗,对于3cm以内的小肝癌,可以达到治愈的目的,经多点穿刺也可治疗5cm内的肝癌。适用于肝硬化严重难以耐受手术或邻近肝门区的小肝癌,对于术后复发的小癌灶也是一种很好的治疗方法。但该法仍然存在导致针道转移,穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于B超盲区的肝癌。

①作用机制:

A.抑制肿瘤细胞DNA的合成,促使染色体畸变,加速蛋白质变性,导致癌细胞增殖受阻。

B.提高细胞溶酶体活性,破坏多种细胞器。

C.干扰细胞内环境。

D.影响生物膜能量转换、物质传递和信息传导等功能。

E.提高机体免疫力。

②适应证:主要用于:

A.失去手术切除机会,作为姑息性治疗的一个手段。

B.与手术治疗联合使用,提高手术切除率。

C.与放、化疗联合应用。

③禁忌证:肝功能严重损害、合并心、肾功能不全、一般情况差的肝癌患者,禁用或慎用高温治疗。

④方法:人工加热是采用物理方法实施,分为局部加热和全身加热,肝癌治疗常采用局部加热。加热的方式有:超短波、射频、激光、微波等。

局部高温固化是采用插入式辐射器,利用辐射发出的微波使瘤体局部加热,温度可达65~120℃,从而使肝癌组织固化、坏死。但由于多针辐射器操作较烦琐,而且插入肿瘤后容易造成邻近主要血管的灼伤,加之微波非热效应对正常肝细胞的损害,容易导致肝性脑病、腹水等严重并发症,所以近年来应用渐少。为了克服微波固化治疗的缺陷,黄皎琳等应用射频高温固化机治疗肝癌。射频高温固化治疗是采用平板式电极接触实体瘤表面而加热,温度45~95℃、深度1~10cm,在2~10min内,就能使肿瘤实体均匀固化灭活。目前已在多所医院应用,取得较好的治疗效果。

将局部热疗与化疗、放疗、手术等联合应用,能起到协同增效抗肝癌的作用(表4)。

 

A.热疗与化疗:热疗能增强抗癌药物对癌细胞的渗透浓度,加速化学反应,降低肿瘤细胞对化疗药物造成的亚致死损伤的修复能力。

B.热疗与放疗:热疗能延缓照射后癌细胞DNA损伤的修复过程,提高乏氧细胞和S期细胞对射线的敏感性。在热疗过程中,要注意观察患者的生命体征,对巨大肝癌热疗时宜采用较低温度,适当延长加温时间。

(3)经皮瘤内乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI):酒精局部注射治疗肝癌是利用99.5%高浓度酒精的脱水和固定作用,直接作用于肝癌细胞使之变性坏死。经超声介导或打开腹腔后局部注射无水酒精,使一定范围内的肝癌组织细胞发生变性,脱水、蛋白凝固,肿瘤血管壁及内皮细胞变性坏死,血栓形成,血管闭塞,导致肝癌局部缺血性坏死。此法可合并瘤内注射碘化油或TAE,以提高对大于3cm肝癌的疗效。除小肝癌外,即使对中、晚期肝癌也不失为一种取得姑息性疗效的较好方法。如B超显示肿瘤回声增强或注射时有坚韧感,则可停止给药。由于炎细胞浸润和组织纤维化,在肿瘤坏死区与正常组织交界处出现散在出血和炎症反应。

①适应证:适用于小肝癌及直径在3cm以内的复发小肝癌的治疗,可以替代手术切除。对3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶也可采用。

A.主要用于失去手术切除机会,癌肿大而边界较清楚,包膜完整,一般情况尚好的中晚期肝癌患者。

B.多个癌灶、位置特殊、术后复发、不宜采用放、化疗的患者。

C.作为中晚期肝癌综合治疗的辅助手段。

②禁忌证:

A.重度黄疸、腹水,一般情况差者。

B.肿瘤巨大超过半肝,无明显界线者。

C.门脉癌栓广泛形成或全身转移者。

D.酒精过敏者。

E.凝血功能障碍者。

③方法:在B超或CT引导下经皮经肝达癌灶,无水酒精的用量根据肿瘤大小而定,肿瘤直径&le;3cm,2~5ml/次;直径&ge;3cm,10~20ml/次,1~2次/月,4~6次为一疗程。由于酒精渗出可刺激被膜和腹膜引起腹部剧痛,因此在注射完酒精后应边退针边推注1%利多卡因2~3ml,迅速拔针后局部按压片刻。部分病人术后体温可升高至38℃左右,少数病人ALT一过性升高,这些并发症一般无须处理可自行消退,重者则采用对症治疗。

国内外应用酒精局部注射治疗肝癌的报道较多,这是对中晚期肝癌综合治疗的一种有效方法。国内采用局部酒精注射、肝动脉结扎、门静脉插管综合治疗18例中晚期肝癌,有效率达56.3%,一、二年生存率分别为59.4%和25%,其中3例生存期超过4年。

(4)电化学治疗:电化学治疗是我国近十年发展起来的一种新型的肝癌局部治疗方法。它是利用电流对肝癌细胞的损伤作用来达到治疗目的,适用于不宜手术切除的中晚期肝癌,疗效可靠,并发症少,可重复治疗。

①机制:

A.通过电流促进质子和离子的运动,改变肿瘤细胞内环境的pH值。

B.在电流作用下细胞膜通透性增强,癌细胞更易受外界因素损伤。

C.破坏肝癌细胞酶活性,促进蛋白变性。

D.随着离子和水的移动,使肝癌中心(阳极)呈脱水状态,而周边(阴极)则呈水肿状态。

E.促进微血栓广泛形成,导致肝癌组织微循环障碍。

F.提高机体抗肿瘤免疫能力。

②适应证:

A.肝功能受损严重,不宜手术治疗者。

B.机体一般情况差不能耐受手术治疗。

C.癌灶巨大或已发生局部浸润转移。

D.癌灶病变累及全肝,无法行根治术。

E.肿瘤部位特殊,如位处肝门邻近大血管,手术难度大。

F.术后复发无法再次手术者。

③禁忌证:

A.全身衰竭,出现恶病质。

B.弥漫型肝癌。

C.有严重出血倾向(Pt<5&times;109/L,凝血酶原时间>20s)。

D.有肝破裂出血史。

E.门脉癌栓形成或大量腹水,黄疸严重者。

F.肿瘤广泛转移者。

G.穿刺部位感染者。

④方法:可采用开腹和经皮穿刺两种途径,前者定位准确,后者对机体损伤少,且利于重复治疗。经皮穿刺前,首先必须应用B超或CT准确定位或引导穿刺,穿刺针到达目标点后,根据肿瘤体积大小,放置相应数量的铂金电极针,在肿瘤中心部位放置阳极针1~3根,肿瘤边缘部位放置阴极针2~6根,针距以2cm为好,不宜超过3cm,电压设置一般在4~10V,电流在30~90mA,治疗时间为2~4h。疗效好坏的关键在于电极插入瘤体的准确性、电极的数目、分布的合理性以及治疗量的大小。

近年来随着电化疗治疗肝癌工作的开展,临床上已观察了数百例病例,取得了一定的疗效,有效率为56.6%~75.7%。

⑤并发症与处理:电化学治疗肝癌可发生出血、发热、局限性腹膜炎等并发症,肿瘤位置靠近膈肌穹隆部,有时会导致气胸。在操作过程中应小心,轻微的反应可自行消失,严重者则需及时处理。

(5)肝动脉血流阻断 由于肝癌组织的血液供应90%以上来自肝动脉,所以结扎肝动脉后,阻断了肝实质血液供应,可以使肝癌组织发生缺血性坏死,而对正常肝组织影响甚微。动物实验和临床实验证明肝动脉血流阻断可使肿瘤缩小,生存期延长。

①适应证:

A.肝癌肿块巨大,手术不能切除。

B.巨大肝癌,一期手术切除有一定的困难,可先行肝动脉结扎术,待癌块缩小后再行二期切除术。

C.癌肿未能完全彻底切除。

D.晚期肝癌综合治疗。

②禁忌证:

A.门静脉主干有癌栓堵塞。

B.肝功能严重损害,伴黄疸、腹水等。

C.肿块过大,超过肝脏3/4以上。

D.门静脉压力过高,超过4.0kPa以上。

E.合并重要脏器功能不全。

自20世纪60年代开展肝动脉血流阻断治疗肝癌以来,起初采用肝动脉结扎的方法阻断血供,随着设备的改进和技术水平的提高,经股动脉穿刺选择性肝动脉栓塞治疗的应用越来越多,成为阻断肝癌组织血供的主要方法。虽然肝动脉血供阻断后,肝癌组织仍然可以通过侧支循环来代偿闭塞的肝动脉,以提供癌组织血供。肝癌周边的癌组织细胞和卫星结节的血液供应接近于正常肝组织细胞,多数由门静脉供血,所以,单纯阻断肝动脉血供仅能发挥短暂的作用。因此,在肝动脉血流阻断术后,仍应积极争取手术切除的可能。近年采用肝癌的综合序贯治疗策略,肝动脉栓塞联合化学治疗、生物治疗、放疗和中医中药治疗已取得了显著的临床疗效。

肝癌局部治疗方法多种多样,机制也不尽相同,但具有的共同特点有:局部造成肝癌组织的破坏,而正常组织受损较轻;作为中晚期肝癌姑息治疗的有效手段,为肝癌的二期切除奠定基础。局部治疗虽然取得明显的临床疗效,但是远期疗效仍不甚理想,尚待进一步探索与完善。

7.肝癌的手术治疗 自从20世纪60年代国内开展手术切除方法治疗肝癌以来,肝癌患者的生存期明显延长,少数患者经切除术后无瘤生存几十年,手术死亡率也由原来的30%以上降至5%以下,手术切除成功率达42.7%。近年随着对原发性肝癌基础和临床研究的不断深入,使肝癌手术治疗的概念得到不断更新,手术治疗的手段更为丰富、安全、有效。包括有:①根治性切除;②去肝动脉疗法;③术中局部治疗;④不能切除肝癌的2期或2步切除;⑤术后复发与转移的再手术;⑥肝移植;⑦肝癌并发症的手术等。对于巨大肝癌手术切除、姑息性治疗和TAE三种方法治疗,采用寿命表法比较分析,结果表明:一、二、三年生存率,手术切除组分别为60%、42.86%和33.34%;TAE组分别为53.62%、28.60%和4.77%;姑息性治疗组分别为25.28%、8.43%和0%。由此看出手术切除疗效优于TAE和姑息性治疗。目前对于肝癌的治疗,手术切除已被公认为最有效的方法,因此凡临床确诊的肝癌,只要能耐受手术,肝功能良好,无黄疸、腹水,白/球蛋白比值和凝血酶原时间正常或接近正常,瘤灶局限,无肝外转移者,应首选手术治疗。此外,肝癌切除术前,要注意肿瘤大小、生长部位,是否侵犯肝门以及病理类型等,应对患者手术的危险性作出评估。

(1)适应证:凡临床上诊断的原发性肝癌,符合以下条件者均应积极争取手术探查或治疗。

①病人全身情况好,心、肺、肾功能无严重损害,能耐受手术,无明显黄疸、腹水、下肢水肿或肝外转移癌灶。

②肝功能代偿良好,血清总蛋白&ge;60g/L,白蛋白&ge;30g/L,凝血酶原时间经纠正后大致接近正常水平。

③病变局限于肝叶或半肝,未侵犯肝门及下腔静脉者。

(2)禁忌证:

①肝癌压迫引起梗阻性黄疸而肝功能严重损害者。

②GGT显著大于正常值增高数倍以上宜慎手术。

③糖尿病伴合并症者。

④门静脉主干癌栓广泛形成。

但是近年来有临床资料报道,门静脉主干癌栓的形成并非手术的绝对禁忌证,经手术切除肝癌并吸出或摘除门静脉癌栓,可以解除或减轻肝癌临床症状,提高机体免疫功能,延长患者生存期。Tanaka报道对62例肝癌手术切除并摘除门脉主干或第一分支癌栓,中位生存期为305天,而保守治疗者,中位生存期仅为90天。

(3)术前准备:术前必须认真完成各项常规检查,了解心、肺、肝、肾功能及凝血机能。不少肝癌患者合并糖尿病,应予控制。术前宜给予高蛋白、高碳水化合物、高维生素饮食,进食少者应予静脉补充葡萄糖、白蛋白、维生素,适量预防性使用广谱抗生素等。

(4)肝功能评估:肝脏有丰富的血液供应和旺盛的再生能力,切除正常肝脏75%~80%,仍可迅速增生代偿。肝癌不伴有肝硬化的患者进行手术切除,风险较小,死亡率低。311例肝癌伴肝硬化的肝癌行切除术后,死亡16例,其中14例是死于肝功能衰竭,89例肝癌不伴肝硬化患者仅死亡1例。所以肝癌手术切除的危险性,关键在于肝功能代偿状况,因此术前应对伴肝硬化肝癌患者的肝功能状态进行评估,通常采用Child-Pugh分级方法(表5)。

 

A级表示肝脏储备功能正常,可承受各类手术;B级损失50%以上的肝储备功能,肝切除限制约15%;C级损失肝储备功能约80%~90%,一般不宜手术。但此分级标准仍存在一些缺陷,指标较粗糙,难以准确评估肝脏功能。近年来增添了一些指标,作为Child-Pugh分级法的补充。

靛青绿(ICG)在体内主要由肝脏摄取和清除,其清除率可以作为显示肝脏血流量的一项指标。肝脏清除ICG是一个可饱和的过程,对ICG的最大清除率(ICGRmax)可以反映全肝的功能,也是肝功能的一项量化指标。正常人ICGR15,即静脉注射ICG5mg/kg体重,15min后检测ICG的潴留率,一般低于10%,上限为12.1%。

Yamanaka经多元回归分析法得出以下公式以预测肝切除后肝功能衰竭发生的危险性。

Y1=-84.6 0.933X1 1.11X2 0.99X3

Y2=-110 0.94X1 1.136X2 1.17X3 5.94X4,

其中X1为实质性肝切除百分率(PHRR),X2为ICGR15(%),X3为患者年龄,X4为IGGRmax(mg/kg&middot;min),Y1和Y2均代表预测得分值。Y1、Y2值大于50者患者手术危险性极大。1981~1985年曾有6例预测分值>50患者,行肝切除后有4例(66.7%)死亡;81例预测分值<50者,术后仅5例(6.1%)发生肝功能衰竭。

其他补充参考指标尚有:①凝血酶原时间:延长1~3s、4~6s、>6s相当于Child-Pugh分级中的A、B、C级。②葡萄糖耐量试验:口服葡萄糖后,血糖曲线呈抛物线形,胰岛素分泌正常或增加,预后较好;血糖呈抛物线形,胰岛素分泌受抑制,预后较差;血糖呈线型则预后极差。③氨基酸清除率:肝功能状况好,患者术后很快恢复氨基酸摄取和清除功能,而肝功能衰竭患者的氨基酸清除率持续降低。

(5)手术切除范围评估:肝体积测量及手术切除量的评估:在正常情况下肝脏体积与身体保持一定的比例,肝部分切除后,剩余的肝细胞迅速增生,代偿所损失的肝脏功能。如果肝功能损害,兼之手术切除部分肝脏,残留的肝组织难以代偿,可能导致肝功能衰竭。所以在肝脏部分切除术前,要测定肝脏体积,预算可切除的比例。从上述的预测公式中可以发现,肝脏切除比例与肝功能衰竭发生有重要关系。目前肝脏各叶体积比例粗略估计为左后叶(Ⅵ-Ⅶ段)占35%;右前叶(Ⅴ、Ⅷ段)占30%;左内叶(Ⅳ段)占20%;左外叶(Ⅱ、Ⅲ段)占15%。但各段、叶体积比尚存在个体差异,在病理情况下更是如此,所以需要做更精确的测量。自从CT问世以后,使肝脏体积的准确测量成为可能。CT测量肝脏体积的方法是将CT断层的肝切面面积之和乘以断层间的厚度,所得值为肝脏体积。肝脏体积与密度之乘积为肝脏容量。肝实质切除率(PHRR)=(将要切除的肝容量一肝癌容量)/(全肝容量一肝癌容量)&times;100%。

局限于某一肝段者,可作肝叶切除,已累及一叶或波及邻近肝叶者,亦可作半肝切除,如已累及半肝,不伴有肝硬化患者可考虑肝主叶切除术。位于肝边缘区域的肿瘤,可根据肝硬化情况,选用肝部分切除或局部肝切除。肝切除手术中至少应保留正常肝组织30%或硬化肝组织50%,否则术后难以代偿。通常要求距肿瘤边缘2~5cm处切除癌灶。

(6)切除术式选择:我国的肝癌患者绝大多数伴有肝硬化、肝功能代偿能力低下,因此,术式的选择更为重要。位于肝左叶癌灶选择左外叶、方叶甚至左半肝切除。位于肝右叶癌灶可采取右半肝切除、右三叶切除,但患者多数难以承受右肝全切除,所以局部切除是右叶肝癌切除的主要术式。癌灶位于肝缘周边者可作楔形切除,位于右肝深部者可切开肝实质再做局部切除,位于肝中央表浅者亦可行梭形切除术,位于肝门区域者只能沿肿瘤包膜剜出癌灶,局部切除的范围、距离视肿瘤大小、位置、有无包膜而定。通常1~3cm大小的肝癌切端应距癌灶外1~2cm即可,而较大肿块尤其包膜不完整或有卫星结节者切端应距癌灶2~3cm为宜。肝脏肿块切除后,门静脉癌栓可用吸引器或手术钳取出,癌栓取出后出现门静脉喷血,有利于残存癌栓的排出。如癌栓附着较紧,则需切开部分门静脉以便取尽癌栓,当癌栓取出后,应尽早进行肝动脉化疗灌注或化疗栓塞。

A.肝癌的根治性切除:手术切除适用于肿瘤局限于一叶或半肝以内未侵犯第一、二肝门及下腔静脉,无严重肝硬化,肝功能代偿良好(胆红素正常,ALT无显著异常,白蛋白大于30g/L,凝血酶原时间为正常值50%以上),无严重心、肺、肾功能损害的患者。肝癌广泛转移或伴黄疸、腹水、下肢水肿以及有严重心、肺、肾疾患,全身情况不良者,应视为手术禁忌。上海第二军医大学东方肝胆外科医院1243例原发性肝癌手术切除的术后5年生存率为28.4%,手术死亡率为1.8%,其中339例直径&le;5cm的肝癌术后5年生存率为75%,无一例手术死亡。48例&le;3cm的小肝癌5年生存高达83.3%。充分说明根治性手术切除是提高肝癌预后的最有效措施。其中小肝癌的手术疗效优于大肝癌,提示高危人群普查和早期发现的重要性。

肝癌的规则性肝叶或半肝切除曾一度盛行,现已基本由局部切除所取代。我国肝癌多合并肝硬化,在根治切除的前提下,尽量保留正常肝组织,对保护肝功能、促进术后恢复、减少并发症的发生和降低病死率都非常重要。一般认为切缘以距肿瘤1~2cm为宜。为使切除彻底,可采用术中B超探测切缘周边区,以发现可能残存的子癌或卫星灶。对门静脉癌栓采用特制的弯头吸引管吸除后,再局部注入抗癌药物或无水酒精。同时应注意术中操作,避免医源性转移。近年有人主张采用肝段切除,以提高切除的彻底性。肿瘤单发,相对较小,有完整包膜,无癌栓,分化较好者预后较好,部分可获长期生存。

B.肝去动脉疗法:有手术探查指征,但因肿瘤侵犯主要血管或伴肝内播散或估计切除后剩余肝脏难以代偿而无法切除者,术中可行肝去动脉疗法。肝去动脉疗法包括单纯肝动脉阻断术以及肝动脉栓塞术(HAE)等。按阻断时间不同分永久性和暂时性动脉阻断;按阻断的方式不同又分血管外阻断和血管内阻断。前者包括肝动脉结扎,用束带缩紧或用气囊压迫血管等,后者有经动脉注入碘化油、吸收性明胶海绵、钢圈或药物微球以及插入带气囊的导管等。其理论基础为肝癌主要由动脉供血,而正常肝组织则肝动脉、门静脉双重供血。结扎或栓塞肝动脉可导致肝癌组织大部分坏死而对正常肝组织影响不大。

肝动脉结扎术(HAL)是最早采用的方法,可作肝固有动脉或患侧肝动脉结扎。全肝去动脉术在结扎肝动脉的同时切断所有的肝周韧带以及腹壁、横膈的血供。间歇性肝动脉阻断术与全肝去动脉术不同之处在于保留肝动脉,用血管外或血管内的方法行反复、间歇性阻断,使肿瘤由于反复缺血、再灌注致坏死,而又不足使侧支循环建立。也可同时用全埋入式药物输注装置(DDS)经胃十二指肠动脉、胃右动脉或胃网膜右动脉插管做肝动脉灌注化疗(HAI)。术中肝动脉栓塞术(0HAE)方法为先结扎患侧肝动脉支,再于结扎远端插管注入栓塞剂和化疗药物,或不结扎肝而经胃十二指肠动脉或胃网膜右动脉插管栓塞。单纯肝动脉结扎或肝动脉栓塞因侧支循环很快建立,而疗效不能持久;全肝去动脉术在合并较重肝硬化的患者可导致肝衰而少用。间歇性肝动脉阻断术常合并动脉灌注化疗,以提高疗效,但有效的阻断时间和间歇时间仍待进一步研究。目前多主张HAL、0HAE及HAI联合应用。第二军医大学东方肝胆外科医院445例不能切除的肝癌施行以去肝动脉疗法为主的外科综合治疗,共有26例肿瘤明显缩小,获二期切除;其中40例HAL+0HAE+HAI(DDS)合并放射治疗者,有8例获二期切除,占20%,治疗后1、3、5年存活率分别为71.4%、42.0%及40.0%。疗效明显优于留有眼观残癌的姑息性切除和其他姑息性疗法。

C.术中局部治疗:通过各种冷、热的物理或化学疗法直接作用于肿瘤局部,以杀灭肿瘤细胞,减轻机体的肿瘤负荷,阻抑肿瘤发展,延长患者存活期。目前包括有:射频高温疗法,微波固化,高功率激光气化,氩氦刀冷冻,液氮冷冻,术中无水酒精瘤内注射及肿瘤内照射等。多适用于表浅的肿瘤,结合术中B超和插入式装置,亦可用于深部肿瘤。小的癌结节可完全坏死。大的肝癌则难以完全消灭肿瘤组织。但仍不失为一种根治性切除之外的手术治疗方法,与去肝动脉疗法及术后放疗、化疗配合使用,可望提高不能切除肝癌的治疗效果。

D.不能切除肝癌的二期或二步切除:二期切除是指在首次手术探查中由于肝癌巨大或累及肝门区而无法一期切除的病例,经去肝动脉疗法和(或)术中间质治疗为主的综合治疗,使肿瘤缩小,或余肝再生,使瘤体偏离肝门区,而再行切除。而未做手术探查,直接采用介入栓塞化疗和(或)无水酒精注射等其他治疗措施而致肿瘤缩小,获再次切除者,则称为二步切除或序贯切除。不能切除的肝癌能否经治疗后获二期或二步切除,与肿瘤的生物学特性,单发或多发,有无包膜,肝硬化程度,是否伴卫星结节及有无门静脉癌栓有关,亦与所采用的治疗方法有关。根据经验,右肝单个的巨大肿瘤,包膜完整,无癌栓及卫星癌灶,经行HAL+OHAE+DDS化疗或介入栓塞化疗(THACE)合并无水酒精注射(PEI)者,有更多机会获得二期或二步切除。国内文献已有162例肝癌二期切除的报道:术后1、3、5年存活率可达到96.2%、85%、60%,其疗效与小肝癌根治性切除相近。但不能切除肝癌总的二期切除率并不高,为8.4%~28.2%。应当指出,肝癌不能切除的标准受影像检查和手术者主观因素及技术水平的影响,因此不能切除肝癌的报道中可能有部分病例是&ldquo;相对&rdquo;不能切除。

E.术后复发与转移的再手术:原发性肝癌术后的远期疗效较差,主要与术后复发和转移有关。如能根据复发的部位、大小以及全身情况给予适当的治疗,确能达到缓解症状,延长生存期,甚或完全治愈的目的。近年由于AFP或B超已作为肝癌术后监测随访的常规手段,使一些早期复发与转移的病例获得再切除,提高了肝癌患者的术后生存率。第二军医大学1960年1月至1996年5月期间,因原发性肝癌术后复发行再次肝切除者共126例。其中两次肝切除者111例,3次和4次肝切除者分别为12例和3例。本组术后1、3、5、10年生存率分别为99.2%、71.3%、46.6%和19.1%;2次术后1、3、5年存活率分别为83.5%、38.2%和19.6%;3次术后1、3、5年生存率分别94.7%、44.9%和25.O%。中位生存期为45个月,平均生存54个月,其中一例已生存17年9个月。说明再次肝切除对某些术后复发病例是值得引起重视的一项治疗措施。

F.肝移植:自1963年Starzl首次施行肝移植以来,进展迅速。1980年,环孢素A的问世,大大提高了肝移植的成功率和长期生存率。但是原发性肝癌并不是肝移植较好的适应证。主要问题是肿瘤复发,复发率约25%。国外研究资料表明,根治性肝切除与肝移植的治疗效果相近。对切除难以彻底的大肝癌、肝硬化严重难耐受切除或多结节有肝内转移的肝癌可试行肝移植,但疗效不佳。就我国而言,每年有10余万新发病人,从供肝和经济、疗效方面考虑,不是较好的治疗方法。

G.肝癌并发症的手术:肝癌结节破裂出血与食管胃底曲张静脉破裂出血经常规治疗难以控制,而无黄疸、腹水、远处广泛转移和门静脉主支癌栓者可手术治疗。肝癌结节破裂出血手术时有切除可能者,应争取切除;对无法切除或不宜切除者可行肝动脉结扎和裂口缝合或纱布填塞压迫出血。食管胃底曲张静脉破裂出血经保守治疗,包括三腔管压迫、内镜下硬化剂注射或套扎无效者,可酌情考虑手术止血,但有较高的死亡率。

(7)影响手术切除预后的因素:

①无肝硬化较有肝硬化预后好。

②术后AFP降至<20&micro;g/L者,其预后优于AFP持续或无明显下降者。

③根治性切除远期疗效优于姑息性切除。

④小肝癌预后优于大肝癌。

⑤术前未出现症状者预后较有明显症状者好。

⑥左叶肝切除预后较右叶好。

⑦手术切除肿块及癌周组织越彻底,预后越好。

⑧肝癌细胞分化程度越高,预后越好。

⑨癌结节数目少、结节小预后优于数目多、结节大者。

合并肝硬化的肝癌患者手术死亡率、术后并发症、中远期疗效及生存期明显低于不伴肝硬化的肝癌患者。Kinani报道,小于5cm肝癌手术切除率为89%,大于5cm的肝癌仅为41%。Nagao证明小于5cm伴肝硬化的肝癌2年生存率为80%,大于5cm肝癌则为40%。多灶性肝癌较单灶性肝癌的术后存活率明显低。另外尚包括肿瘤细胞分化程度、肿瘤包膜、肿瘤增殖细胞核抗原表达情况等对肝切除术的预后均有影响。

(8)术后处理:充分给氧,补充足够蛋白、葡萄糖、胰岛素、维生素B、C、K,使用广谱抗菌药物,注意水电解质平衡,注意引流通畅,及时对症治疗,输入少量新鲜血液,以利肝脏功能的修复与肝细胞再生,必要时行胃肠减压,防止肠胀气。剖腹探查时决定肝肿瘤是否能够切除,如何切除还应注意以下问题:

①有明显肝硬化,右半肝切除应慎重,如肝功能代偿良好,左半肝代偿增大时,可以考虑行右半肝切除,否则,应作肿瘤局部切除术。

②肝门受侵犯时切除宜慎重。

③在肝裸区或脏面区域的癌灶已超过下腔静脉或侵及下腔静脉时,切除需慎重考虑。

④左外叶有较大的孤立肿瘤,而右肝有个别小肿瘤灶时,可切除左外叶,右叶小肿瘤采用局部切除或冷冻等治疗。

⑤左外叶有较大的孤立肿瘤,右叶有多个肿瘤结节,应考虑左外叶局部切除及右肝动脉结扎术。

⑥右肝下缘有一较大肿瘤,瘤根部较小,易于局部切除时,虽然肝脏其他部分尚有散在小瘤灶时,也可考虑作右肝肿瘤局部切除,再结合其他治疗。

吴孟超等通过对2051例肝癌,其中515例小肝癌的手术治疗分析认为,①早期诊断、早期切除仍然是提高肝癌疗效的关键;②改进手术方法对降低手术死亡率、减少术后并发症、提高手术疗效极为重要;③术后复发的及时处理也是提高疗效的重要措施;④对不能切除的大肝癌经各种方法治疗使肿瘤缩小后再行二期切除,是提高疗效的积极措施;⑤术后综合治疗是提高患者的细胞免疫功能、防止复发和巩固手术疗效不容忽视的极为重要的因素。

(9)并发症:降低手术死亡率的关键:

①严格掌握手术切除指征,对肝功能代偿差者宜慎重。

②尽量减少术中大出血。

③对伴肝硬化者,正确选择术式,判断好肝切除量。

④作好术前准备和术后治疗。

二、中医

中药治疗:中医认为,肝癌是由七情、劳倦内伤、外感六淫所致的疾病,饮食失调,脏腑虚损,气血不和,气滞血瘀,痰气凝聚日久而成,早期多表现湿阻、气滞症状和脾虚体质;中期出现气滞、血瘀、湿热、热毒的表现,晚期则常见阴虚、津亏之症候。

根据肝癌的病因、病机和临床表现及转归规律,将肝癌分为气滞血瘀型、脾虚湿困型、肝胆湿热型和肝肾阴虚型四型。

1、气滞血瘀型:

主证:胸闷腹胀,纳呆乏力,两肋窜痛或胀痛,肚腹结块,推之不移,舌淡红或暗红或边有瘀斑,苔薄白或薄黄,脉弦或平。

治则:疏肝理气,活血化瘀、佐以健脾。

主方:小柴胡汤合大黄zhe虫丸加减。

主药:柴胡、黄芩、郁金、莪术、陈皮、大黄、赤芍各10g,白术、鳖甲各20g,广虫6g,白花蛇舌草、半枝莲、石见穿各30g。

2、脾虚湿困型:

主证:神疲乏力,纳呆消瘦,腹胀腹泻,肋痛肢楚,足肿臌胀,舌淡胖苔白腻,脉弦滑或濡。

治则:益气、健脾、化湿、佐以疏肝活血。

主方:四君子汤合逍遥散加减。

主药:党参、大腹皮、石上柏各15g,白术、苡仁、马鞭草、白花蛇舌草各30g,茯苓、丹参各20g,陈皮、柴胡、当归、半夏10g,生甘草5g,泽泻12g。

3、肝胆湿热型:

主症:黄疸日深,经久不退,色晦暗,面黧黑,发热胁痛,恶心纳差,口苦干,小便短赤,舌红或绛,苔黄糙或焦黄,脉弦或滑数。

治则:清利肝胆湿热,佐以活血化瘀。

主方:茵陈蒿汤合鳖甲煎丸加减。

主药:茵陈、金钱草、半枝莲、半边莲、败酱草、生苡仁、红藤各30g,栀子、大黄、黄芩、郁金、八月札、赤勺、金玲子各10g,鳖甲煎丸6g(分吞)。

5、其他>

4、肝肾阴虚型:

主症:烦热口干,低热盗汗,形体消瘦,肌肉酸痛,小便短赤,吐衄便血,或腹水经久不退,舌红少苔或光滑有裂纹,脉弦数或细涩。

治则:滋补肝肾、利水解毒。

主方:一贯煎合知柏地黄丸加减。

主药:生熟地、丹皮、麦冬、何首乌、赤白芍各15g,鳖甲10g、青蒿15g,半枝莲30g、白花蛇舌草30g,枸杞子12g。

根据肝癌的常见临床表现,以下为临床辨证加减用药参考:

低热加青蒿15g,地骨皮20g,白微10g,银柴胡10g,丹皮10g,生地15g,鳖甲20g。

高热加生石膏30g,知母10g,寒水石15g,滑石15g,或加水牛角15g,羚羊角粉3g(分吞)。

黄疸重用茵陈50g,加姜黄10g,虎杖30g,金钱草30g,龙胆草3g。

齿衄及鼻出血加茅根30g,侧柏炭10g,仙鹤草15g,血见愁20g,蜂房4.5g,生地15g,丹皮10g,水牛角15g,参三七粉3g(分吞),云南白药0.5g(分吞)。

呕血,便血加生大黄15g,参三七粉3g(分吞),云南白药0.5g(分吞),白芨粉10g,花蕊石10g(煅)。

疼痛加降香9g,元胡10g,郁金10g,云南白药0.5g,(吞)乳香3g,没药3g,川楝子10g,苏木10g,徐长卿20g,或外贴镇痛消肿膏或蟾皮。

腹胀加木香10g,厚朴10g,青陈皮10g,大腹皮12g,莱服子10g,花槟榔10g,枳实10g。

腹水加泽泻15g,泽漆5g,猪苓30g,车前子l0g,商陆10g,玉米须30g,二丑6g。

恶心呕吐加半夏10g,竹茹l0g,伏龙肝30g,旋覆花10g,代石30g。

腹泻便溏加炮姜5g,草蔻仁5g,苍术15g,炒扁豆30g,赤石脂12g。

昏迷加安宫牛黄丸一粒(吞)或至宝丹一粒(吞),亦可用醒脑注射液4ml以静脉推注。

有学者认为痰热瘀互结仅仅体现了&ldquo;阳气先结,阴气后乱&rdquo;的癌前病变基础。癌肿的发生是在此基础上,机体受一种或多种因素影响改变了内在环境,使原有的痰、湿、气、瘀等病理产物发生质变,凝聚为癌毒,留滞于肝,形成&ldquo;恶肉&rdquo;。癌结节的本质就是&ldquo;恶肉&rdquo;,它与痰瘀有质的区别。在肝癌病程中,与痰、湿、气、瘀相比较,&ldquo;恶肉&rdquo;是最重要的中间病理产物,建议中医学采用现代医学&ldquo;肝癌&rdquo;病名,按现代医学诊断标准进行诊断。肝癌的中医治疗,一方面辨证施治调整阴阳,早、中期应用疏肝健脾,晚期应用温阳祛邪;另一方面辨病施治用温药,消除恶肉。

中医对肝癌的治疗注重于扶正和祛邪,有能改善症状、副作用小的特点,但疗效缓慢,对肝癌针对性较差等不足之处。西医治疗肝癌所采用的手术,放疗,化疗是极强的&ldquo;祛邪&rdquo;手段,但同时对机体本身也是一种损伤和打击,产生一系列毒副作用。所以在临床上可以应用中医辨证原则,中西医结合治疗以减轻毒副作用,增强治疗效果。

5、配合手术治疗:肝癌患者术前给予当归六黄汤(黄芪、当归、地黄、黄柏、大黄、生苡仁、仙鹤草)等益气健脾,通腑止血之剂,术后早期给予生脉散及调胃承气汤(人参、当归、麦冬、五味子、制大黄、枳壳、苡仁、仙鹤草)等益气生津之方,病人复原后应用攻补兼施的消积软坚汤(蛇舌草、当归、党参、黄芪、白术、枳实、三棱、莪术、鳖甲、地鳖虫、红枣)等方药辨证加减,可减少并发症,提高疗效。在术前两天应用中药清除肠热,可减少术后血氨增高等症。术后用扶正固本、通腑清热药物,可改善术后创伤,消化失司,胃肠郁热之症。

采用术后胃管内导入承气汤,术后胃肠功能恢复加快,有利于患者的恢复。在恢复期应用六君子汤加减(陈皮、半夏、党参、白术、茯苓、甘草),有助于肝叶切除患者的恢复。在术后恢复阶段采用清热解毒、益气养阴、活血化瘀三方面用药制成肝癌丸(麝香、人参、三七、银耳、生薏仁、茯苓、牛黄、熊胆、乳香、没药),对提高机体抗癌能力,改善症状,提高手术疗效有一定的作用。

6、配合放射治疗:山东肿瘤研究院采用血府逐瘀汤等中药制剂,可以提高肝癌细胞的放射敏感性,增加正常肝组织的放射耐受性,减低放射治疗的毒副作用,对肝癌放疗有协同作用。资料显示:中药加放疗治疗肝癌,患者1、3、5年生存率较对照组分别提高20.0%、23.4%、16.6%,放射性肝炎的发生率比对照组减少16.6%。合理应用中药对肝功能损害及机体免疫功能有一定的改善作用。如放疗前ALT增高或伴黄疸时,辅以清热解毒;如体质虚弱患者宜予健脾;在放射治疗过程中以健脾理气消导为主;放疗结束后继续应用健脾理气并可加入软坚散结药物。

7、配合化学治疗:化疗药物对肝癌细胞和机体来说是一种损伤性药物,符合中医治疗中的&ldquo;攻法&rdquo;,如果中医药也采用攻法,则化疗药物宜适当减量。在以化疗为主的肝癌治疗中,辅以中医&ldquo;补法&rdquo;效果好于&ldquo;攻补兼施&rdquo;,&ldquo;攻补兼施&rdquo;好于&ldquo;攻法&rdquo;。三组患者治疗一年生存率分别为33.3%、14.8%、8.7%。有报道应用扶正抗癌汤(太子参、黄芪、生苡仁、当归、白芍、红花、佛手、白毛藤、柴胡、木香、紫草根、夏枯草、白花蛇舌草、七叶一枝花)加5-Fu化疗治疗肝癌,一年生存率达45.5%,且患者的生存质量良好。

放射治疗和化学治疗对正常组织和细胞具有一定的损害作用,常见的毒副作用有骨髓抑制和消化道反应,应用中医药辨证诊治,可以达到减轻毒副作用的目的。

针对骨髓抑制,中药一般用鸡血藤、首乌、红枣等养阴补血和菟丝子、枸杞子、紫河车等补肾生髓。气虚可加用黄芪、黄精、党参;气滞加用柴胡、制香附。目前常用健脾补肾方(党参、丹参、黄芪、肉桂、当归、首乌、白芍、熟地、菟丝子、补骨脂、紫河车、大枣)。

消化道反应是由于脾胃失和、升降失灵、湿浊内阻,治疗原则为健脾和胃,降呃止呕。应用二陈汤合旋覆代赭汤加减。

预防和护理

一、预防

预防:积极防治病毒性肝炎,对降低肝癌发病率有重要意义。乙肝病毒灭活疫苗预防注射不仅防治肝炎有效果,对肝癌预防也必将起一定作用。避免不必要的输血和应用血制品。预防粮食霉变、改进饮水水质,戒除饮酒嗜好亦是预防肝癌的重要措施。在肝癌的一级预防尚未完善之际,肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗在肿瘤学上被称为&ldquo;二级预防&rdquo;则显得十分重要。自实施肝癌筛查以来,原发性肝癌的诊断进入了亚临床水平,早期肝癌比例不断增高,5年生存率亦明显提高。20世纪80年代以来对肝癌的高危对象(35岁以上有慢性肝炎史或HBsAg阳性者)采用检测AFP与超声进行筛查,检出了许多早期肝癌,经过早期诊断、早期治疗,有效地降低了肝癌的病死率。

1、人群预防 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,每年新发病例约11万例,占全世界病例40%左右。控制肝癌的发病率、降低死亡率,目前肝癌防治已列入我国预防重点。肝癌的人群预防以一级预防和人口普查或筛检为重点。

肝癌的一级预防是指以预防肝癌的发生为目标,是使人们避免或尽量少接触已知的致癌因素和危险因素。根据肝癌的病因学方面的研究,我国在肝癌高发地区采取了&ldquo;管水、管粮、防肝炎&rdquo;的战略措施,或者说实行了&ldquo;防治肝炎、管粮防霉、适量补硒、改良饮水&rdquo;的一级预防。具体如下:

(1)治水管水、改善饮水卫生:饮水中有机物污染与肝癌发生有一定关联。研究提示饮用高度污染的地面水,加氯水、高浓度三氯甲烷水使患癌症的危险性增加,这种危险性可能来自饮用水污染中具有相加和协同作用的多种致癌物。又有研究提示饮水和HBV携带状态在肝癌发病上有明显的协同作用。

目前已查明肝癌高发区饮水中含有多种致癌剂,虽然这些污染水体中的各单个致癌含量甚微,但全部致癌物的浓度经长期少量摄入后可达到致癌的阈值,因此不少学者认为改水、管水、改善饮水卫生可能有助于降低肝癌的发病率。近年来,启东县居民加强饮水管理,大部分居民改饮深井水水质符合卫生标准,调查表明肝癌发病率已大幅度下降。扶绥县结合农田水利建设,全县大面积改良饮用水,绝大部分居民饮用深井水和水利水,收到良好效果。

(2)加强粮油食品防霉去毒:减少黄曲霉毒素摄入量,阻断或抑制黄曲霉毒素的致癌作用。在肝癌高发地区,肝癌的发生率与粮食霉变,特别是玉米的黄曲霉毒素污染呈正相关系。鉴于粮食霉变环节主要在于田间收获期和收获后的处理期以及储存期,不少学者认为加强这些环节的防霉措施极为重要。另外改变种植习惯,以水稻代替玉米,提倡食用大米,也是减少黄曲霉毒素摄入的方法之一。

对于已经霉变又不能抛弃的粮油食品也可用挑选霉粒及加工减除法除去一定的毒素。

(3)阻断HBV感染,积极防治肝炎:乙型肝炎病毒感染是目前严重的公共卫生问题。肝癌高发区,其乙肝病毒携带率也高,80%的肝癌病人均有乙肝病毒感染。在肝癌病人中,发现了乙肝病毒DNA整合到肝细胞的DNA中。因此阻断HBV感染是预防原发肝癌的重要途径,而接种乙肝疫苗是控制乙肝最根本和有效的措施。WHO指出在HBV低流行区应选择性使用疫苗。而在中高流行区,所有婴儿都应接种疫苗,应把乙肝疫苗的应用纳入扩大的计划免疫中去。实践证明,对新生儿,特别是HBsAg阳性及(或)HBeAg阳性母亲的新生儿进行乙肝疫苗接种,免疫效果可靠。在启东市,至1990年底,已接种新生儿41717人,疫苗接种率达98.6%,5岁时抗HBS阳性率达82%,目前已观察到慢性肝炎下降的趋势。接种乙肝疫苗预防肝癌的远期效果有待进一步观察证实。

(4)对肝癌高危人群进行药物预防:国内外的研究提示,提高硒水平可能有助于降低肝癌的发病率。新西兰在低硒的农场使用亚硒酸钠颗粒施田和丹麦对土地喷硒肥,结果改变了当地贫硒的现象。我国启东县在低硒地区38万人群中进行了预防性试验,通过向农作物喷雾硒肥,结果使玉米和大麦硒水平提高了6倍,居民血硒水平也大大提高。动物实验提示,硒能显著抑制肝炎及癌前病变。硒的防癌作用在早期主要表现为抑制增生灶的形成,在晚期抑制增生灶的癌变。近来中美合作在启东县现场居民中干预实验表明,4年来服硒盐(15mg/kg)和硒酵母制剂,人群肝癌标化发病率由原来的42/10万降至30/10万,对照组发病率未见下降,二者差异显著。实践证明在肝癌高发现场补硒安全可行。显示了硒预防肝癌的价值和意义。

国内外报道的对肝癌有预防作用的化学性药物还有左旋咪唑、维生素A和维生素C等,我国中药和天然食物丰富,开发这一宝库预防肝癌值得探索,最近研究较多的是绿茶。研究表明:绿茶对黄曲霉毒素B1致大鼠肝癌有明显抑制作用,同时也观察到绿茶提取物可抑制二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌前期病变。肝癌高发区的流行病学也提示,绿茶可能有一定的预防作用。此外尚发现一些治疗肝炎的中药,如丹参、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黄曲霉毒素致大鼠肝癌形成的作用。

(5)卫生宣传教育和有关行政法规的实施:一级预防是针对大规模人群的社会工作,范围广、花费大、阻力大,又难以在短期内显示出效果,执行难度大,因此有计划、有组织、有针对性地实施卫生宣传教育,增加公共的防癌意识,是保证肝癌一级预防措施实行的重要条件,必要时应采取有关行政手段及法规。

肝癌的一级预防是重要的,在降低肝癌方面有很大的潜力,但当前仍应强调具有实际效果的Ⅱ级预防。在人群预防中,实施肝癌普查或筛检,早期发现肝癌是二级预防的一个重要方面。

①普查的对象:80年代以前,我国的肝癌普查工作曾出现一个很大的矛盾,即关于&ldquo;耗费与效益&rdquo;的矛盾。在自然人群中普查,即使是上海这样的肝癌高发区,其检出率也只有14.7/10万,耗资甚巨,收效不高。80年代以来,根据流行病学的调查结果,对肝癌的高危人群作了划分,因此肝癌普查从对自然人群普查转为对高危人群普查,检出率大大提高,很好地解决了耗资与效益的矛盾,这一概念也为广大医务工作者接受。一般认为高危人群指40岁以上,乙肝表面抗原阳性以及慢性肝炎病史5年以上(指5年前曾患肝炎者),尤其是男性的及有家族史者。

②普查的方法:作大规模人群的普查必须采用一个方法简便,灵敏度高和准确可靠的检测方法。甲胎蛋白(AFP)的血凝方法大致符合这一要求。AFP血凝法阳性低限为40&micro;g/L,其假阳性率为30%,对每一例AFP血凝法阳性病例应作放射免疫法复核。AFP确实增高者应建议其到专科诊查。

我国原发性肝癌患者中AFP检测的阳性率约为70%,即约有近1/3的患者难于以AFP检测获得早期发现。AFP以外的其他肝癌标志物因种种原因皆不适于普查。B超的临床应用已经证实是一种简便易行、准确可靠的影像学诊断方法,近年来已被逐步列入肝癌普查工作中。B超与AFP联合检测确实解决了AFP阴性病例的肝癌早期发现问题。

③普查的间隔时间:关于普查的间隔时间,各学者报告基本一致,一般认为对于高危人群,至少每6个月普查一次。

④普查工作的组织:应通过各种渠道广泛宣传癌症的防治知识及癌症早期发现的重要性,对高危人群的宣传工作尤应注意既能使其认真对待,定期接受检查,又避免不必要的紧张。

要做好普查工作必须调动厂矿企业等基层保健组织医务人员的积极性,做好动员及检查对象的组织工作,定期检查对AFP增高病例督促密切随访工作。

肝癌高发区的综合预防

江苏省启东市综合预防肝癌:自70年代以来,江苏省启东就开始进行肝癌的防治工作,在预防方面做了&ldquo;管水、管粮、防治肝炎。&rdquo;启东居民的饮水习惯有了极大的改变,基本上不再饮用泯沟水、土井水、河水,而以深井水(地下200米左右)为主,宅沟几乎都已填平,至1998年有深井数263口,受益人数达 113.3万,覆盖率达96.8%。城镇居民饮洁净水的已占很高比例。饮水污染已得到较彻底的控制。黄曲霉毒素(AFT)是启东肝癌高发的重要因素之一。在近20多年中,以抓好&ldquo;防霉去毒,减少毒素摄入&rdquo;为主要措施,随着主粮结构的变化(从玉米为主改为以大米为主),AFT的摄入量相对减少,但是,仍有少数居民以玉米为主粮,并从他们的玉米样品中检测出AFB1,并从他们的血液标本中,均检测出血清AFB1白蛋白加成物。启东肝癌研究所并研究了以化学预防剂来防治AFT的危害。20多年来,也采取措施控制肝炎的传播。1980年~1999年,启东肝癌死亡率上升速度有所放慢1975年~1992年,肝癌死亡率上升了1.99倍。由此可见,综合预防起到了一定的作用。

广西省扶绥县预防肝癌:自1974年起,开始了对肝癌的防治研究。扶绥县肝癌高发的主要危险因素为黄曲霉毒素、乙型肝炎病毒和饮水污染。近20多年来开展了以&ldquo;减少黄曲霉毒素摄入量和改良饮用水&rdquo;为主要内容的全人群肝癌综合预防, 并在肝癌高危人群中试行化学预防,取得了初步成效。从1982年开始,实施了系统改水工程,全县饮用塘水者的比例从1981年的34%下降到1994年的 9.4%。饮用深井水和自来水的居民从22.5%上升至63.6%。改水满5年者发病率有所下降,改水满8年者,发病率下降有显著意义。发病率从改水前的 78.52/10万下降至改水后的48.26/10万。减少黄曲霉毒素摄入量的主要措施包括:改变主粮结构,降低玉米占口粮的比例,玉米占口粮比例从60 年代的40%降至80年代的13%左右。实施粮油防霉去毒措施,1972年~1981年与1982年~1991年相比,受检样品AFB1阳性率从 70.13%下降至32.94%, 居民的AFB1摄入量随之大幅度减少。在高危人群中,先后进行了左旋咪唑、绿茶和丹参的化学预防,都有一定效果。扶绥的肝癌发病率以1994年与1974 年相比,肝癌发病率下降了24.94%。其中女性肝癌发病率下降有极显著意义。在后十年中,15~30岁年龄组肝癌发病率下降尤为突出,分别下降 35.16%~60.72%。在当前国内外许多国家和地区,肝癌发病率普遍上升的情况下,具有特别重要意义。

二、个人预防

(1)一级预防:个人一级预防应在人群预防的基础上进行,除了自觉接受人群预防的各项措施外,针对致病因素,采取适当的措施。

(2)二级预防:肝癌的二级预防就是早期发现,早期诊断,早期治疗,即预防肝癌的临床发作。对于肝癌高危人群应定期作AFP与B超检查,至少每半年一次,这样可使许多肝癌病人得到早期诊断。早期诊断的目的在于早期治疗,早期肝癌应尽量争取作手术切除,以求根治。有学者指出肝癌二级预防的目的在于抢救病人的生命,而不应满足于诊断后生存期延长,因为这种生存期的延长其中包括了在临床症状出现前就因早期发现而带来的一段生存期。

(3)三级预防:除了早期发现以作根治性手术外,由于肝癌外科临床的进步,复发性肝癌的二次手术以及&ldquo;大肝癌变为小肝癌&rdquo;后二期手术,使大批病人获得根治。对于根治性手术后的病人,仍应定期密切随访,每1~3个月复查一次AFP和B超,早期发现复发性肝癌,用时可服用保肝及提高机体免疫力的药物,预防肝癌复发,对于姑息性治疗后的病人,应采用肝动脉插管栓塞化疗,局部酒精注射,放射治疗,免疫治疗,中医中药治疗等一系列综合措施以延缓病人寿命,提高生活质量,对肝癌晚期出现的症状予以对症处理,减轻病人的痛苦。

一、护理

预后

原发性肝癌是一种进展较快的恶性肿瘤,20世纪70年代以前,一般症状出现至死亡时间平均为3~6个月,少数病例在出现症状后不到3个月死亡,也有个别病例生存1年以上,生存5年以上者罕见。1971年Curutchet总结了1905~1970年全世界的文献,仅有45例生存5年以上的肝癌病人。其预后与临床类型和病理类型有直接关系。一般临床病型中单纯型预后最好,硬化型次之,炎症型最差。换言之,临床有明显肝硬化者预后较差,如肝功能有严重损害者预后更差。癌细胞分化程度越好其预后也较好,单结节、小肝癌、包膜完整、无癌栓或癌细胞周围有大量淋巴细胞浸润者,预后较好;行根治性切除、术后AFP降至正常值者,预后也好。总之,决定肝癌预后的主要因素是肿瘤的生物学特性和宿主的抗病能力,这两方面均随着病程的发展而有所变化。因此,如能对原发性肝癌进行早期发现、早期诊断和早期治疗,一定会进一步改善肝癌的预后。近年,肝癌病人生存率明显提高。上海医科大学肝癌研究所1958~1990年间住院病人的1450例肝癌中已有125例生存5年以上。这一结果在很大程度上依赖于外科手术对肝癌的根治性切除、二期切除、手术后复发再切除。外科治疗的进步也总是建立在诊断技术、综合治疗等基础之上。甲胎蛋白的检测、B超、CT的应用是早期发现小肝癌的前提,根治性切除小肝癌又是提高肝癌总的5年生存率的重要途径。上海医科大学肝癌研究所统计资料显示:1958~1993年共有514例小肝癌,其中474例行手术切除,手术死亡率为1.7%(死因主要为肝性脑病、肝肾功能衰竭),5年生存率63.8%,10年生存率46.8%,生存最长者达36年。小肝癌切除疗效最好,不能切除肝癌缩小后再切除,可获得60.8%5年生存率,可切除大肝癌病人手术死亡率低于5%,根治切除术后5年生存率为40%。影响预后的因素如病期的早晚、肿瘤位置、治疗方式、病理类型和肿瘤的生物学特性等等。在此仅讨论与切除相关的影响预后的因素。

1、切除范围 根治性切除术后显著优于姑息性切除。癌细胞经过门静脉系统造成肝内转移,如果沿Glisson系统广泛规则切除肿瘤,会减少复发,预后较好。实际上,大多数病人伴有肝硬化,切除范围过大势必引起肝功能难以代偿,增加手术死亡率,因此,在此情况下外科医生提出限量肝切除,即切除肝癌连同癌周1cm的无癌肝组织。但也有人认为肝切线离癌边缘1~2cm则才算根治性切除。Yoashida发现切除无癌肝组织1cm或不到1cm即够,术后复发与切缘距离无关;当癌肿大于4cm时即使离开癌缘1cm切肝,仍不能防止复发。

2、门静脉瘤栓 作为影响预后的重要因素是无可争议的。伴癌栓病人切除术后复发率高于无癌栓者,预后差。

3、围术期输血 一般认为对病人预后有不良影响。输血组住院时间长,肝酶紊乱较严重,发热率和并发症较高,这种影响可能是输血的免疫抑制结果。Sitzmann研究认为输血造成的不良影响与输血的量有关,输血4.0个单位的病人无并发症,输血4.0个单位以上者才有并发症。Yamamoto随访252例肝癌切除病人发现,144例发生肝癌复发,其中74.3%(n=55)为输血组病人,明显高于未输血组(50.5%,n=89),故有人认为围术期输血易促进肝细胞癌术后复发,这一问题还待更多的研究证实。

4、肿瘤部位 肝门区(中央型)肝癌切除术后较周围型预后差。上海医科大学肝癌研究所的资料显示肝门区肝癌切除术后1,3年生存率分别为65.7%、45.3%、38.3%,明显低于同期周围型肝癌切除术1,3,5年生存率(93.8%、86.1%、80.1%),可能因肝门区肝癌贴近大血管,癌细胞较早随血循环而在肝内扩散,此外,因紧邻大血管,切除范围亦有限。

5、肿瘤大小 大肝癌切除术后总的预后不如小肝癌。可能大肝癌在生长过程中常早已突破包膜,肝癌细胞亦早已向肝内扩散所致。

对于合并严重肝硬化的小肝癌,采用局部根治性切除代替传统的肝叶切除可有效地提高手术切除率、降低手术死亡率,取得较好的远期疗效。术后利用AFP和B超长期随访,以发现早期的肝癌复发灶,及时采取有效的治疗措施,延长患者的生存期。动脉化疗栓塞等治疗,使肿瘤缩小后再行二期切除。手术治疗、化疗、放疗、中医治疗、免疫生物治疗相结合的综合治疗模式可以提高患者的生存期。尽管如此,但目前还存在很多问题,如原发性肝癌发病原因还不清楚。缺乏有效的预防措施;AFP阴性小肝癌的早期诊断还没有完全解决;合并肝硬化和多中心发生肝癌尚没有很好的治疗办法;术后复发率还很高,远期疗效仍不满意;目前还没有发现对患者全身反应小而对肝癌又有特效作用的药物;综合疗法如何科学合理应用;肝癌侵犯血管导致肝内播散等等,这些问题都影响着肝癌的预后,有待尽快研究解决。

并发病症

一、并发病症

并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化引起,常见于病程晚期,故常是致死的原因。

原发性肝癌的并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。这些并发症往往也是导致或促进患者死亡的原因。

1、肝癌结节破裂出血 肝癌自发性破裂出血是肝癌最常见的并发症之一,发生率约为5.46%~19.8%。肝癌破裂出血的临床表现为上腹部疼痛。出血量较大者可在短时间内出现低血压、休克、腹水等表现;如出血缓慢,临床症状可不明显,仅表现为贫血症状,直到影像学检查或腹腔穿刺时才被发现。有相当一部分病人,以腹痛等类似急腹症的临床表现作为首发症状,其中许多已发生肝癌结节破裂,所以,临床上遇到既往有慢性肝病病史,无明显原因的突发性腹痛、腹腔穿刺抽出不凝固血液,能够排除其他内脏出血,应考虑到肝癌结节破裂出血的可能。对已明确诊断的肝癌患者,诊断自不困难。B超、CT等影像学检查可以提供肝癌破裂出血的直接证据。

肝癌破裂出血患者往往因凝血功能障碍,非手术治疗难以止血,死亡率几乎达100%,因此,只要患者一般情况能耐受手术,应积极争取手术探查,止血治疗。

(1)手术适应证:

①诊断明确的肝癌自发性破裂出血伴休克或短期内血红蛋白迅速下降者。

②估计能行肝癌切除或其他有效治疗者。

③不能排除其他原因的内脏出血。

④肝功能代偿良好,无肝性脑病、大量腹水或其他重要脏器功能障碍者。

(2)手术方法有:

①局部填塞缝合术。

②肝动脉结扎术。

③肝动脉栓塞术。

④微波高温固化止血法。

⑤肝叶或段切除术。

2、肝性脑病 肝性脑病是由于肝癌晚期肝功能严重损害而导致失代偿表现,是肝癌常见的一种严重并发症,也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性脑病的临床表现主要包括两大方面:一是肝病功能损害表现,二是脑病表现。脑病表现可归纳为两类:一类是精神错乱,如神志恍惚、沉默、情绪低沉、讲话缓慢、口齿不清、定向能力和理解力下降,书写错误,不能完成简单运算和智力动作,睡眠改变,后期可出现木僵、嗜睡、最终发生昏迷,部分患者有欣快感和幼稚行为,酷似精神分裂症;第二类是动作行为异常,常出现运动、共济一平衡失调表现,以扑翼样震颤最具特征性。脑电图检查可见异常脑电波。

根据患者临床表现将肝性脑病分为四期。

Ⅰ期为前驱期,患者出现轻度性格改变。

Ⅱ期为昏迷前期,出现精神错乱、意识模糊,肌张力增高,腱反射亢进,可出现扑翼样震颤,脑电图出现&theta;波。

Ⅲ期为昏睡期,患者以昏睡为主,可有扑翼样震颤,脑电图出现明显的&theta;波和三相慢波。

Ⅳ期为昏迷期,患者处于昏迷状态,反射消失,脑电图出现&delta;波。

根据其临床过程分为3种类型,即急性型、慢性型和中间型。肝癌所致的脑病多属中间型。

肝性脑病是在肝功能衰竭的基础上产生的,所以对肝癌患者,要注意护肝治疗,避免使用损害肝脏的药物,保持水、电解质平衡,防止感染和消化道出血的发生。在治疗上应消除肝性脑病的诱因,控制感染,减少氨的摄入和体内形成,促进氨的排泄,改善肝功能,促进肝细胞再生,应用支链氨基酸、广谱抗生素以及对症支持治疗。

3、消化道出血 大多数因肝硬化或癌栓导致门静脉高压,引起食管胃底静脉曲张破裂而出血。患者常因出血性休克或诱发肝性脑病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃肠道黏膜糜烂、溃疡加上凝血功能障碍而引起广泛渗血等现象。肝癌病人合并消化道出血的原因有:

(1)食管胃底静脉曲张:肝癌患者常合并有肝硬化,肝硬化患者常因门脉高压导致食管胃底静脉曲张,而肝癌及门静脉癌栓可以加重门静脉高压,使食管胃底静脉曲张破裂出血。

(2)门脉高压性胃病:由于门静脉高压,导致胃黏膜血流减少,黏膜下层广泛水肿,黏膜缺血、缺氧、代谢障碍、胃黏膜屏障受损功能降低。

(3)凝血功能障碍:肝癌患者肝功能降低导致凝血因子合成减少,纤维蛋白溶解性增高及血小板质量异常,导致凝血障碍,一旦发生消化道出血,常常不易自行停止。

(4)肝癌结节破裂出血,血液可自胆道系统流出,排入肠道。

(5)肝癌转移,直接浸润胃肠道黏膜血管,引起消化道出血。

肝癌合并消化道出血的治疗主要为止血和抗休克,包括止血药物、休息、输注新鲜血液等。根据不同原因的出血可采用不同的止血措施。食管胃底静脉曲张破裂出血可采用三腔二囊管压迫止血,硬化剂多点注射或圈套套扎止血;门脉高压性胃病口服或静注质子泵抑制剂及黏膜保护剂等。保守治疗无效时可考虑手术止血治疗。由于这一类病人常不能耐受肝叶切除术,因此尽可能在手术中采取肿瘤局部治疗。

4、血性胸腹水 膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水,常见于右侧。

5、继发感染 因癌肿长期的消耗,抵抗力减弱,尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者,易并发各种感染,如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

6、其他并发症 原发性肝癌因长期消耗,机体抵抗力减弱或长期卧床等而易并发各种感染,尤其在化疗或放疗所致白细胞降低的情况下,更易出现肺炎、败血症、肠道及真菌感染等并发症。靠近膈面的肝癌可直接浸润,或通过淋巴路、血路转移引起血性胸腔积液。也可因癌破裂或直接向腹腔浸润、播散而出现血性腹水。此外,也有人报道因肝静脉癌栓而导致右心房癌栓阻塞经手术摘除成功的病例。Ehrich报道1例急性右心房癌栓阻塞,经手术摘除的癌栓大约8cm&times;6cm&times;10cm,病理报告为原发性肝细胞癌转移性癌栓。

饮食保健

一、饮食

1、原发性肝癌食疗方:

1)枸杞甲鱼:枸杞 30 克,甲鱼 150 克。将枸杞、甲鱼共蒸至熟烂即可,枸杞与甲鱼汤均可食用。每周 1 次,不宜多食,尤其是消化不良者,失眠者不宜食。忌饮白酒、辣椒、母猪肉、韭菜、肥肉、油煎炸、坚硬的食物及刺激性调味品。具有滋阴、清热、散结、凉血,提高机体免疫功能。

2) 茯苓清蒸桂鱼:茯苓 15 克,桂鱼 150 克。加水及调料同蒸至熟烂即成。吃鱼喝汤,具有健脾利湿,益气补血功能。

3) 翠衣番茄豆腐汤:西瓜翠衣 30 克,番茄 50 克,豆腐 150 克。将西瓜翠衣、番茄和豆腐全部切成细丝做汤食。经常食用,具有健脾消食,清热解毒,利尿、利湿等功效,虚寒体弱不宜多服。

4) 蓟菜鲫鱼汤:蓟菜 30 克,鲫鱼 1 条。蓟菜与鲫鱼共同煮汤,加适当调料即成。经常食用,具有消淤血、止吐、改善症状之工作。但脾胃虚寒、无淤滞者忌服。

5) 芡实炖肉:芡实 30 克,猪瘦肉 100 克。两者合起放砂锅中加水适量炖熟后去药渣,吃肉喝汤。经常食用,此膳泻火,祛痰、通便,有腹水者可用此方。

6) 薄荷红糖饮:薄荷 15 克,红糖 60 克。煎汤后加糖调味即成。可代茶饮,此药膳清热,利温、退黄;有黄疸、腹水者可选用。

7) 青果烧鸡蛋:青果 20 克,鸡蛋 1 只。先将青果煮熟后再加入卧鸡蛋,共同煮混后可食用。每周 3 次,每次 1 个鸡蛋,可破血散於,适用于肝癌於痛、腹水明显者。

8)弥猴桃根炖肉:鲜弥猴桃根 100 克,猪瘦肉 200 克。将上述两物在硝锅内加水同煮,炖熟后去药渣即成。经常食用,具有清热解毒,利湿活血。

9) 苦菜汁:苦菜、白糖各适量。苦菜洗净捣汁加白糖后即成。每周 3 次,具有清热作用,适宜于肝癌口干厌食等症。

10) 马齿苋卤鸡蛋:马齿苋适量,鲜鸡蛋 2 只。先用马齿苋加水煮制成马齿苋卤,再取 300 毫升,用齿汁煮鸡蛋。每天 1 次,连汤齐服。能够清热解毒,消肿去淤,止痛、适宜于巨型肝癌发热不退,口渴烦燥者。

11) 藕汁炖鸡蛋:藕汁 30 毫升,鸡蛋 1 只,冰糖少许。鸡蛋打开搅匀后加入藕汁,拌匀后加少许冰糖稍蒸熟即可。经常服食,此方具有止血,止痛、散淤、肝癌有出血者宜用。

12) 山药扁豆粥:淮山药 30 克,扁豆 10 克,粳米 100 克。将山药洗净去皮切片,扁豆煮半熟加粳米,山药煮成粥。每日 2 次,早、晚餐食用,具有健脾化湿,用于晚期肝癌病人脾虚,泄泻等症。

辩证食疗:

二、气血瘀滞型

[临床表现] 右胁下肿块,胁部胀痛,恶心纳减,倦怠无力,面色黧黑、消瘦、黄疸、腹水,舌质紫暗或有瘀斑,脉弦涩。

[食疗药膳]

1、田七薏苡仁乌龟汤:田七10克(打碎),薏苡仁50克,乌龟1只(约350克)宰杀后去肠脏,切块,猪瘦肉60克(切片),加水适量,炖至各料熟烂,和盐调味食用佐膳。

2、鲤鱼牡蛎肉冬瓜汤:鲤鱼1条(约500克,去肠杂、腮),冬瓜500克洗净切小块,牡蛎肉50克(洗净),葱白7茎洗净切段加适量油盐同煮汤食,每日1次。

3、猕猴桃根猪瘦肉汤:鲜猕猴桃根100克,鲜半枝莲60克,猪瘦肉100克,共入锅内,加水同煮,煮熟后吃肉渴汤。

4、冰拌胡萝卜丝:胡萝卜200克(切成细丝、加食盐搓软)粉丝200克(放开水中泡软泡熟切成段)。将适量糖、酱油、麻油、蒜末调合均匀,拌入胡萝卜丝和粉丝中,即可食用。每日1次。

三、火毒内盛型

[临床表现] 发热、口渴,胁下肿块、黄疽加深、鼻衄、皮肤、瘀斑,大便秘结、小便短赤,舌质红,苔黄,脉弦数。

[食疗药膳]

1、薏苡仁田螺兔肉汤:薏苡仁30克,大田螺20个(清水漂浸去泥,再用沸水烫死取螺肉),兔肉200克,加清水适量文火隔水炖2小时,和盐调味,服食佐膳。

2、茵陈枯草田螺汤:茵陈20克,夏枯草30克,田螺30个(清水漂浸去泥,再用沸水烫死取螺肉),将茵陈、夏枯草清水浓煎2次,取药汁300毫升,同田螺肉一起煎汤服食,每日2次。

3、海带冬瓜苡仁汤:海带30克,冬瓜250克,苡仁50克,灵芝10克,冰糖30克,加水适量煮汤服食。每日1-2次。

2、原发性肝癌吃哪些食物对身体好:

1) 宜多吃具有软坚散结、抗肝癌作用的食物,如赤豆、薏米、大枣、裙带菜、海蒿子、海带、毛蚶、海鳗、海龟、泥鳅等。

2) 宜多吃具有护肝作用的食物:龟、甲鱼、蚶、牡蛎、桑椹子、蓟菜、香菇、蘑菇、刀豆、蜂蜜等。

3) 腹水宜吃赤小豆、鹌鹑蛋、海带、青蟹、蛤蜊、黑鱼、鲤鱼、鲫鱼、鸭肉等。

4) 黄疸宜吃鲎、鲤鱼、鲮鱼、泥鳅、蟹、蛤蜊、田螺、甘薯、茭白、荸荠、金针菜、橘饼、金橘等。

5) 出血倾向宜吃贝、橘、海龟、牡蛎、海蜇、海参、乌贼、带鱼、乌梅、柿饼、马兰头、荠菜等。

6) 肝痛宜吃金橘、橘饼、佛手、杨梅、山楂、慈姑、黄瓜等。

7) 肝昏迷倾向宜吃刀豆、薏米、牛蒡子、河蚌、海马等。

3、原发性肝癌不要吃哪些食物:

1) 忌烟、酒。

2) 忌暴饮暴食、油腻食物,忌盐腌、烟熏、火烤和油炸的食物,特别是烤糊焦化了食物。

3) 忌葱、蒜、花椒、辣椒、桂皮等辛辣刺激性食物。

4) 忌霉变、腌醋食物,如霉花生、霉黄豆、咸鱼、腌菜等。

5) 忌多骨剌、粗糙坚硬、粘滞不易消化及含粗纤维食物。

6) 忌味重、过酸、过甜、过咸、过冷、过热以及含气过多食物。

7) 腹水忌多盐多水食物。

8) 凝血功能低下,特别是有出血倾向者,忌蝎子、蜈蚣以及具有活血化瘀作用的食物和中药。

(以上资料仅供参考,详细请咨询医生)

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概述

疾病名称:原发性肝癌

是否属于医保:医保疾病

传染性:无传染性

挂号的科室:肝病,肿瘤科

多发人群:中老年人群

治疗费用:市三甲医院约(50000-100000元)

治愈率:5年生存率30%

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