视网膜母细胞瘤 别名:成视网膜细胞瘤,视网膜成神经细胞瘤,视网膜恶性胶质瘤
疾病

疾病简介

在婴幼儿眼病中,是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,对视力和生命有严重的威胁和危害。发生于视网膜核层,具有家族遗传倾向,多发生于5岁以下,可单眼、双眼先后或同时罹患,本病易发生颅内及远处转移,常危及患儿生命,因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。

疾病病因

一、发病原因

确切病因不明。6%为常染色体显性遗传,94%为散发病例。其中25%为遗传突变,余为体细胞突变。亦有人认为与病毒感染因素有关。遗传学类型及Rb基因的定位:90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病,10%的病例为家族性发病。视网膜母细胞瘤可分为遗传遗传型和非遗传型2大类,其发生有3种情况:①约40%的病例属于遗传型,是由患病或基因携带者父母遗传所致,或正常父母生殖细胞突变所致,为常染色体显性遗传。这类患者发病早,约85%为双眼发病,有多个病灶,易发生第2恶性肿瘤。约15%为单眼发病,其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般公认本病外显率为90%左右。临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。②约60%的病例属于非遗传型,其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致,不遗传,发病较迟,多为单眼发病,单个病灶,不易发生第2恶性肿瘤。③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。不同的病例缺失节段长短不同,但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14),经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。这类患者除视网膜母细胞瘤外,依其染色体缺失节段大小不同,常伴有轻重不等的全身异常。主要表现为智力低下和发育迟滞,还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。

二、发病机制

1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因,Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究、细胞周期研究的一个重要里程碑。Rb基因定位于13q14,全长约180kb,共27个外显子,转录成1条长4.7kb的mRNA,编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白。大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变,主要有4种类型:无功能(null)突变、阅读框架内(in frame)突变、启动子突变(点突变和甲基化)和LOH。阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交,目前主要用定量PCR及直接DNA测序。通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传。Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。

2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长、发育、癌变的主要调控者,它抑制细胞生长、癌变,促进发育及分化。Rb蛋白定位在细胞核,分子量约为110kDa。人体所有组织均可表达Rb蛋白,但在不同的发育阶段表达特征也不同。大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb蛋白表达缺失或降低。Rb蛋白有多个结构域,最重要的是A/B结合袋(pocket)。通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合,如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制。Rb蛋白通过和E2F蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性,从而抑制细胞周期的进程。

人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130,它们共同组成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响,只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合。其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)决定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)控制,主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤、缺血等)。这样由细胞信号、CKI、CDK和细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路,即Rb通路。目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。

3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性

(1)启动阶段:Rb基因经2次突变而失活,启动整个恶变过程,首先形成良性的视网膜细胞瘤。若无进一步的突变,肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂,肿瘤静止。第1突变10%是由父母遗传而来,而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的。这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变,如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高,可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。

(2)恶变阶段:经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关,可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生。另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍,而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤。视网膜对Rb基因突变如此敏感,很可能也与M3有关。

(3)进展阶段:视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q+、16q-等,病变进一步恶化。


症状体征

一、症状

根据肿瘤的表现和发展过程一般可分四期。

1.眼内生长期:

开始在眼内生长时外眼正常,因患儿年龄小,不能自述有无视力障碍,因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时,瞳孔区将出现黄光反射,故称黑蒙性猫眼,此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

眼底改变:可见圆形或椭圆形,边界清楚,单发或多发,白色或黄色结节 状隆起,表面不平,大小不一,有新生血管或出血点。肿瘤起源于内核层者,向玻璃体内生者叫内生型,玻璃体内可见大小不等的白色团块状混浊;起源于外核层者,易向脉络膜生长者叫外生型,常使视网膜发生无裂孔性实性扁平脱离。裂隙灯检查,前房内可能有瘤细胞集落,形成假性前房积脓、角膜后沉着物,虹膜表面形成灰白色肿瘤结节 ,可为早期诊断提供一些临床依据。

2.青光眼期:

由于肿瘤逐渐生长体积增大,眼内容物增加,使眼压升高,引起继发性青光眼,出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大,长期的高眼压可使球壁扩张,眼球膨大,形成特殊的所谓"牛眼"外观,大角膜,角巩膜葡萄肿等,所以应与先天性青光眼等鉴别。

3.眼外期:

(1)最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延,由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗,如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大,但在X线片上即使视神经孔大小正常,也不能除外球后及颅内转移的可能性。

(2)肿瘤穿破巩膜进入眶内,导致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长,甚至可突出于睑裂之外,生长成巨大肿瘤。

4、全身转移期:

转移可发生于任何一期,例如发生于视神经乳头附近之肿瘤,即使很小,在青光眼期之前就可能有视神经转移,但一般讲其转移以本期为最明显。转移途径:

(1)多数经视神经或眶裂进入颅内。

(2)经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。

(3)部分是经淋巴管转移到附近之淋巴结。

二、诊断

根据病史,年龄和临床症状。

预防和护理

一、预防

建议患儿的直系亲属至少作一次眼科检查。家中的其他幼儿应接受视网膜母细胞瘤的检查;成人需接受视网膜细胞瘤检查,这是一种相同基因引起的非恶性肿瘤。对没有证据显示患了癌症的直系亲属,可分析他们的脱氧核糖核酸(DNA),以了解他们是否带有视网膜母细胞瘤的基因。

目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施。但加强对经治疗的患者及有高发风险的家庭定期随访观察是一个积极的预防措施。现在可采取的另一个积极措施是开展遗传咨询及产前诊断来减少患儿的出生。

1.随访 对每一例视网膜母细胞瘤患者,在经治疗后,应根据其临床、病理所见及Rb基因突变特点(遗传型或非遗传型)制定出一份随访观察计划。对高危家庭出生的每一个婴儿亦应定期作全身麻醉下眼底检查。如果有条件,可以考虑<1岁,每3个月1次;<2岁,每4个月1次;3~5岁,每6个月1次;6~7岁每4年1次共15次。

2.遗传咨询 如何预测患者后代或其双亲再育子女罹患的风险,是减少视网膜母细胞瘤患儿出生及指导随访的一个重要问题。遗传咨询是达到这个目的的重要措施。目前可以在两个水平上开展视网膜母细胞瘤的遗传咨询。

(1)以家系为基础的遗传咨询:按视网膜母细胞瘤80%~90%的外显率计算。

(2)通过对Rb基因突变的检测来进行遗传咨询:DNA样本可取自外周血白细胞和视网膜母细胞瘤瘤组织。多种基因突变检测技术如Southern杂交、SSCP、DGGE等,基因剂量检测技术如定量PCR,直接DNA测序均可应用。由于费用、时间的限制临床上不可能对Rb基因全长180kb的序列进行全部检测,一般集中在27个外显子和外显子附近0~20bp的内含子序列上(共约4kb)。Rb基因突变类型可是整个基因的缺失,也可小至点突变。一般可在瘤组织中发现两个突变(可相同也可不同),如果在外周血白细胞中也存在其中的一个突变则可判断为遗传型视网膜母细胞瘤,如果在外周血白细胞中不存在突变则可判断为非遗传型视网膜母细胞瘤。对遗传型视网膜母细胞瘤患者的亲戚可采血检查是否有相同的Rb基因突变,若有此突变则其本人及子女有90%患病的风险,若无则风险较低。在用DNA检查进行遗传咨询时要注意嵌合(mosaic)和低外显率(low penetrance)现象。

3.产前诊断 Rb基因突变检测已成功应用于临床产前诊断。对于遗传型视网膜母细胞瘤家族的胎儿可于妊娠28~30周取羊水细胞作Rb基因突变检测,若存在该家族的Rb基因突变,最好终止妊娠;若胎儿父母不愿终止妊娠,可于妊娠33~35周行经阴道的B超检查,每周1~2次,观察胎儿眼内是否形成肿瘤,若肿瘤已形成可在妊娠35周引产,立即对肿瘤进行激光治疗。有报告经上述妊娠35周引产及激光治疗的视网膜母细胞瘤,最终不仅保留了眼球,也保留了良好的视力。

一、宜吃:

患者术后应进食高蛋白、高脂肪、高维生素易消化食物,以增强免疫力,促进伤口愈合。多食蔬菜、水果及粗纤维食物,以保持大便通畅,防止术后便秘。

二、忌吃:

1)忌烟、酒、咖啡、可可等。

2)忌刺激性食物,如葱、蒜、姜、辣椒、花椒、桂皮等。

3)忌发霉、烧焦食物。

4)忌油腻、煎炒、烧烤、烟熏等热性食物,如羊肉、火腿、熏肉

并发病症

一、并发病症

  会发生全身转移:沿血液及淋巴向全身转移,据统计受累器官中,脑及脑膜占第一位,颅肌次之,再次为淋巴结及长骨,腹部器官以肝最为多见,肿瘤发展的不同时期可产生多种不同的并发症,包括玻璃体混浊,视网膜脱离,新生血管性青光眼等。

饮食保健

一、饮食

1、患者术后应进食高蛋白、高脂肪、高维生素易消化食物,以增强免疫力,促进伤口愈合。多食蔬菜、水果及粗纤维食物,以保持大便通畅,防止术后便秘。忌烟、酒、咖啡、可可等。

2、忌刺激性食物,如葱、蒜、姜、辣椒、花椒、桂皮等,忌发霉、烧焦食物,忌油腻、煎炒、烧烤、烟熏等热性食物,如羊肉、火腿、熏肉等。

文章咨询

视网膜母细胞瘤引起的原因及症状

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概述

疾病名称:视网膜母细胞瘤

是否属于医保:医保疾病

传染性:无传染性

挂号的科室:眼科,肿瘤科

多发人群:婴幼儿

治疗费用:不同医院收费标准不一致,市三甲医院约(5000-10000元)

治愈率:80%

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