视网膜母细胞瘤 别名:成视网膜细胞瘤,视网膜成神经细胞瘤,视网膜恶性胶质瘤
疾病

疾病简介

在婴幼儿眼病中,是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,对视力和生命有严重的威胁和危害。发生于视网膜核层,具有家族遗传倾向,多发生于5岁以下,可单眼、双眼先后或同时罹患,本病易发生颅内及远处转移,常危及患儿生命,因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。

疾病病因

一、发病原因

确切病因不明。6%为常染色体显性遗传,94%为散发病例。其中25%为遗传突变,余为体细胞突变。亦有人认为与病毒感染因素有关。遗传学类型及Rb基因的定位:90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病,10%的病例为家族性发病。视网膜母细胞瘤可分为遗传遗传型和非遗传型2大类,其发生有3种情况:①约40%的病例属于遗传型,是由患病或基因携带者父母遗传所致,或正常父母生殖细胞突变所致,为常染色体显性遗传。这类患者发病早,约85%为双眼发病,有多个病灶,易发生第2恶性肿瘤。约15%为单眼发病,其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般公认本病外显率为90%左右。临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。②约60%的病例属于非遗传型,其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致,不遗传,发病较迟,多为单眼发病,单个病灶,不易发生第2恶性肿瘤。③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。不同的病例缺失节段长短不同,但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14),经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。这类患者除视网膜母细胞瘤外,依其染色体缺失节段大小不同,常伴有轻重不等的全身异常。主要表现为智力低下和发育迟滞,还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。

二、发病机制

1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因,Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究、细胞周期研究的一个重要里程碑。Rb基因定位于13q14,全长约180kb,共27个外显子,转录成1条长4.7kb的mRNA,编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白。大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变,主要有4种类型:无功能(null)突变、阅读框架内(in frame)突变、启动子突变(点突变和甲基化)和LOH。阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交,目前主要用定量PCR及直接DNA测序。通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传。Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。

2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长、发育、癌变的主要调控者,它抑制细胞生长、癌变,促进发育及分化。Rb蛋白定位在细胞核,分子量约为110kDa。人体所有组织均可表达Rb蛋白,但在不同的发育阶段表达特征也不同。大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb蛋白表达缺失或降低。Rb蛋白有多个结构域,最重要的是A/B结合袋(pocket)。通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合,如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制。Rb蛋白通过和E2F蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性,从而抑制细胞周期的进程。

人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130,它们共同组成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响,只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合。其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)决定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)控制,主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤、缺血等)。这样由细胞信号、CKI、CDK和细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路,即Rb通路。目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。

3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性

(1)启动阶段:Rb基因经2次突变而失活,启动整个恶变过程,首先形成良性的视网膜细胞瘤。若无进一步的突变,肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂,肿瘤静止。第1突变10%是由父母遗传而来,而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的。这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变,如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高,可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。

(2)恶变阶段:经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关,可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生。另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍,而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤。视网膜对Rb基因突变如此敏感,很可能也与M3有关。

(3)进展阶段:视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q+、16q-等,病变进一步恶化。


症状体征

一、症状

根据肿瘤的表现和发展过程一般可分四期。

1.眼内生长期:

开始在眼内生长时外眼正常,因患儿年龄小,不能自述有无视力障碍,因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时,瞳孔区将出现黄光反射,故称黑蒙性猫眼,此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

眼底改变:可见圆形或椭圆形,边界清楚,单发或多发,白色或黄色结节 状隆起,表面不平,大小不一,有新生血管或出血点。肿瘤起源于内核层者,向玻璃体内生者叫内生型,玻璃体内可见大小不等的白色团块状混浊;起源于外核层者,易向脉络膜生长者叫外生型,常使视网膜发生无裂孔性实性扁平脱离。裂隙灯检查,前房内可能有瘤细胞集落,形成假性前房积脓、角膜后沉着物,虹膜表面形成灰白色肿瘤结节 ,可为早期诊断提供一些临床依据。

2.青光眼期:

由于肿瘤逐渐生长体积增大,眼内容物增加,使眼压升高,引起继发性青光眼,出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大,长期的高眼压可使球壁扩张,眼球膨大,形成特殊的所谓"牛眼"外观,大角膜,角巩膜葡萄肿等,所以应与先天性青光眼等鉴别。

3.眼外期:

(1)最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延,由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗,如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大,但在X线片上即使视神经孔大小正常,也不能除外球后及颅内转移的可能性。

(2)肿瘤穿破巩膜进入眶内,导致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长,甚至可突出于睑裂之外,生长成巨大肿瘤。

4、全身转移期:

转移可发生于任何一期,例如发生于视神经乳头附近之肿瘤,即使很小,在青光眼期之前就可能有视神经转移,但一般讲其转移以本期为最明显。转移途径:

(1)多数经视神经或眶裂进入颅内。

(2)经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。

(3)部分是经淋巴管转移到附近之淋巴结。

二、诊断

根据病史,年龄和临床症状。

用药治疗

一、西医

1、西医治疗

视网膜母细胞瘤作为一发生在儿童的遗传性眼内恶性肿瘤,影响患儿生命、视力、面部外形及心理发育。诊断上涉及眼科、儿科、产科,治疗上涉及眼科、肿瘤科(放疗、化疗)、儿科、麻醉科等。因此在对视网膜母细胞瘤的处理上,一定要强调多学科、多中心的合作。视网膜母细胞瘤的治疗目标首先是挽救生命,其次是保留眼球及部分视力。治疗原则应根据眼部及全身受肿瘤侵犯的情况而定。方法的选择应根据肿瘤的大小和范围,单侧或双侧以及患者的全身情况而定。

常用的治疗方法有手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗、局部治疗(光凝治疗、冷冻治疗、加热治疗、浅层巩膜贴敷放射治疗)及化学治疗等。近10年来国际上对视网膜母细胞瘤治疗的概念逐渐发生了重大改变,主要表现在化学治疗结合多次积极的局部治疗(serial aggressive local therapy,SALT)逐步上升为一线治疗,而外部放射治疗则降为二线治疗,眼球摘除为三线治疗。这一变化被认为是开创了视网膜母细胞瘤治疗的新纪元。一般对于全身情况较好,病变局限的眼内期视网膜母细胞瘤(RE1~4级),无论单眼性或双眼性,可选择局部治疗或化学治疗结合局部治疗;对于病变较大的眼内期视网膜母细胞瘤(RE4~5级),或肿瘤已扩散至眼外者,可选择手术治疗,必要时可联合外部放射治疗和化学疗法。对遗传型视网膜母细胞瘤应避免外部放射治疗。

1.化学治疗 单纯的化学治疗本身并不能完全治愈视网膜母细胞瘤,但常常可使肿瘤体积显著缩小(被称为化学减容术,chemoreduction)、继发性的视网膜脱离复贴、转移减少,从而使局部治疗得以实施。对于遗传型视网膜母细胞瘤,化学治疗还可预防新的肿瘤灶及第2恶性肿瘤(特别是颅内的三侧性视网膜母细胞瘤)的出现。目前已常与局部治疗合并应用,以治疗眼内期视网膜母细胞瘤。常用的药物有长春新碱、依托泊苷、卡铂、环磷酰胺、环孢素A等。常用的方案是VEC方案,即长春新碱、依托泊苷、卡铂联合应用6个疗程,每个疗程2天,疗程间隔3周。由于视网膜母细胞瘤极易出现耐药性,有时可短期加用大剂量的环胞霉素A来加以逆转。在每个疗程开始前1~3天进行全身麻醉下的眼底检查(examination under anesthesia,EUA),记录病情变化,同时可行视网膜的冷冻治疗以增加化学药物在眼内的积聚。一般2~3疗程后肿瘤即明显缩小,这时在EUA的同时开始局部治疗(如光凝治疗、冷冻治疗)。6个疗程完成后,每3~6周应进行1次EUA以记录病情变化或局部治疗效果。病情稳定后逐步延长EUA的间隔。这一治疗方案可使约80%的RE1~3级,30%的RE4~5级的视网膜母细胞瘤患者免于外部放射治疗和眼球摘除,但对于播散于玻璃体腔和视网膜下间隙的肿瘤细胞效果较差。

对于眼外期和全身转移期的视网膜母细胞瘤,化学治疗常和手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗联合应用。对有脉络膜、巩膜、筛板转移的病例,化学治疗可防止肿瘤进一步向全身转移。对于全身转移期的视网膜母细胞瘤,可进行联合自体干细胞移植(autologous stem cell rescue,ASCR)的大剂量的化学治疗:首先进行常规剂量的化学治疗,以减少骨髓和血液中可能存在的肿瘤细胞;然后从骨髓或血液中收集造血干细胞冻存;再进行大剂量的化学治疗,最后将冻存的自体干细胞回输以恢复被抑制的造血系统。视网膜母细胞瘤的化学治疗常产生全身性副作用,临床应用时应有儿科和肿瘤科医生配合进行。

2.局部治疗 局部治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中显得越来越重要。其效果与肿瘤的厚度密切相关。一般认为<2mm为小肿瘤,只需单纯的局部治疗;2~4mm为中等大肿瘤,可单纯用局部治疗,但联合化学治疗更安全;>4mm为大肿瘤,局部治疗必须联合化学治疗。常用的局部治疗有以下4种方法:

(1)光凝治疗:光凝治疗系将强光源发出的光经光学系统聚焦在视网膜肿瘤区,借光热(大约75℃)凝结作用截断进入肿瘤的血管,或直接凝结肿瘤组织表面,以促使肿瘤细胞坏死萎缩。主要适用于未侵及视盘、黄斑中心凹、脉络膜及玻璃体的局限性小肿瘤。常用的是532nm间接激光、1064nm连续波长Nd:YAG间接激光、810nm间接激光、810nm二极管经巩膜直接激光。其方法是在肿瘤周围光灼2圈,能量要达到使附近视网膜变白和供应肿瘤的血管闭锁,但不能破坏Bruch膜,以免肿瘤细胞扩散至脉络膜及日后产生脉络膜新生血管。可同时光凝肿瘤表面,但应用大光斑以免肿瘤细胞扩散到玻璃体腔。较大的肿瘤可进行多次光凝,治疗数周后肿瘤可消退成扁平瘢痕。

(2)冷冻治疗:在化学治疗开始前24h进行冷冻治疗可以显著提高玻璃体内化疗药物的浓度。冷冻治疗适用于较小的肿瘤,特别是放射和光凝治疗较困难的赤道部以前的周边部肿瘤。冷冻的温度宜在-110~-90℃,每个冷冻点每次持续冷冻1min,解冻1min,如此循环重复3次。肿瘤包括在冷冻形成的冰球内,解冻时锐利的冰晶可破坏肿瘤结构。有效的治疗一般在2~3周后肿瘤消退,脉络膜萎缩,形成扁平的有色素包围的瘢痕组织。应注意冷冻治疗易并发裂孔性视网膜脱离。

(3)加热治疗:通过激光将肿瘤局部温度提高到45℃左右,可增加卡铂(carboplatin)对视网膜母细胞瘤的杀伤作用。常用与手术显微镜或间接检眼镜相连的二极管红外线激光,光斑直径0.4~2.0mm,能量150~1500mW,持续10~20min。约80%的眼内期视网膜母细胞瘤可获控制。

(4)浅层巩膜贴敷放射疗法:适用于直径>10mm肿瘤经其他局部治疗失败的病例。目前主要使用60CO、125I贴敷板,将其缝在与肿瘤相应的巩膜面,放置7天,当释放出3.0~4.0Gy后再手术取除。

3.外放射治疗 视网膜母细胞瘤(尤其是未分化型)对放射治疗敏感,因此放射治疗是该病的有效疗法。但外部放射治疗可显著增加第2恶性肿瘤的发生率,并常引起患者颜面部畸形、干眼症、辐射性白内障、放射性视网膜病变等,目前仅用于有广泛的玻璃体或视网膜下播散者(RE5期)、或其他治疗失败者。常用的是60CO治疗机和电子加速器,通过眼前部或颞侧部照射,总剂量为35~40Gy。

4.手术治疗

(1)眼球摘除术:肿瘤充满眼球,有向视神经、脉络膜转移的危险且无保留有用视力希望(RE4~5期),或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除为首选治疗。手术操作应十分轻柔,以防肿瘤细胞进入血循环,切除视神经应尽量长一些,不少于10mm。眼球摘除后可植入活动性义眼。

(2)眼眶内容摘除术:若肿瘤扩散到巩膜或视神经,可行眼眶内容摘除术,术后应联合放射治疗和化学治疗。

5、光动力疗法。

6、免疫疗法。

2、预后

1.生命预后 近200年来,视网膜母细胞瘤的生命预后已有很大改善。1个世纪前病死率为100%,由于诊断和治疗技术的改进,目前在欧美及其他工业国家,本病病死率已下降到5%以下。生命预后与许多因素有关,如肿瘤的大小和部位,诊断和治疗的迟早,治疗措施是否合理等。预后亦与组织学改变有关,一般来说,分化程度好的较分化程度低的预后好;肿瘤限于视网膜者较侵犯脉络膜、视神经或已有眼外扩散者好。死因分析,50%的患者死于肿瘤的眼外转移,50%是由于发生了第2恶性肿瘤。

2.视力预后 单眼患者未受累眼的视力预后是良好的。在患眼摘除或治疗后,另眼应定期检查,多数患儿成年后,健眼视力良好。双眼患者视力预后取决于病变范围及治疗效果。若肿瘤小未侵及视盘或黄斑中心凹附近,治疗后可期望得到较好的视力,若肿瘤侵及视盘附近或黄斑中心凹,即使成功地根治了肿瘤,视力预后亦不佳。

预防和护理

一、预防

建议患儿的直系亲属至少作一次眼科检查。家中的其他幼儿应接受视网膜母细胞瘤的检查;成人需接受视网膜细胞瘤检查,这是一种相同基因引起的非恶性肿瘤。对没有证据显示患了癌症的直系亲属,可分析他们的脱氧核糖核酸(DNA),以了解他们是否带有视网膜母细胞瘤的基因。

目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施。但加强对经治疗的患者及有高发风险的家庭定期随访观察是一个积极的预防措施。现在可采取的另一个积极措施是开展遗传咨询及产前诊断来减少患儿的出生。

1.随访 对每一例视网膜母细胞瘤患者,在经治疗后,应根据其临床、病理所见及Rb基因突变特点(遗传型或非遗传型)制定出一份随访观察计划。对高危家庭出生的每一个婴儿亦应定期作全身麻醉下眼底检查。如果有条件,可以考虑<1岁,每3个月1次;<2岁,每4个月1次;3~5岁,每6个月1次;6~7岁每4年1次共15次。

2.遗传咨询 如何预测患者后代或其双亲再育子女罹患的风险,是减少视网膜母细胞瘤患儿出生及指导随访的一个重要问题。遗传咨询是达到这个目的的重要措施。目前可以在两个水平上开展视网膜母细胞瘤的遗传咨询。

(1)以家系为基础的遗传咨询:按视网膜母细胞瘤80%~90%的外显率计算。

(2)通过对Rb基因突变的检测来进行遗传咨询:DNA样本可取自外周血白细胞和视网膜母细胞瘤瘤组织。多种基因突变检测技术如Southern杂交、SSCP、DGGE等,基因剂量检测技术如定量PCR,直接DNA测序均可应用。由于费用、时间的限制临床上不可能对Rb基因全长180kb的序列进行全部检测,一般集中在27个外显子和外显子附近0~20bp的内含子序列上(共约4kb)。Rb基因突变类型可是整个基因的缺失,也可小至点突变。一般可在瘤组织中发现两个突变(可相同也可不同),如果在外周血白细胞中也存在其中的一个突变则可判断为遗传型视网膜母细胞瘤,如果在外周血白细胞中不存在突变则可判断为非遗传型视网膜母细胞瘤。对遗传型视网膜母细胞瘤患者的亲戚可采血检查是否有相同的Rb基因突变,若有此突变则其本人及子女有90%患病的风险,若无则风险较低。在用DNA检查进行遗传咨询时要注意嵌合(mosaic)和低外显率(low penetrance)现象。

3.产前诊断 Rb基因突变检测已成功应用于临床产前诊断。对于遗传型视网膜母细胞瘤家族的胎儿可于妊娠28~30周取羊水细胞作Rb基因突变检测,若存在该家族的Rb基因突变,最好终止妊娠;若胎儿父母不愿终止妊娠,可于妊娠33~35周行经阴道的B超检查,每周1~2次,观察胎儿眼内是否形成肿瘤,若肿瘤已形成可在妊娠35周引产,立即对肿瘤进行激光治疗。有报告经上述妊娠35周引产及激光治疗的视网膜母细胞瘤,最终不仅保留了眼球,也保留了良好的视力。

一、宜吃:

患者术后应进食高蛋白、高脂肪、高维生素易消化食物,以增强免疫力,促进伤口愈合。多食蔬菜、水果及粗纤维食物,以保持大便通畅,防止术后便秘。

二、忌吃:

1)忌烟、酒、咖啡、可可等。

2)忌刺激性食物,如葱、蒜、姜、辣椒、花椒、桂皮等。

3)忌发霉、烧焦食物。

4)忌油腻、煎炒、烧烤、烟熏等热性食物,如羊肉、火腿、熏肉

并发病症

一、并发病症

  会发生全身转移:沿血液及淋巴向全身转移,据统计受累器官中,脑及脑膜占第一位,颅肌次之,再次为淋巴结及长骨,腹部器官以肝最为多见,肿瘤发展的不同时期可产生多种不同的并发症,包括玻璃体混浊,视网膜脱离,新生血管性青光眼等。

饮食保健

一、饮食

1、患者术后应进食高蛋白、高脂肪、高维生素易消化食物,以增强免疫力,促进伤口愈合。多食蔬菜、水果及粗纤维食物,以保持大便通畅,防止术后便秘。忌烟、酒、咖啡、可可等。

2、忌刺激性食物,如葱、蒜、姜、辣椒、花椒、桂皮等,忌发霉、烧焦食物,忌油腻、煎炒、烧烤、烟熏等热性食物,如羊肉、火腿、熏肉等。

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概述

疾病名称:视网膜母细胞瘤

是否属于医保:医保疾病

传染性:无传染性

挂号的科室:眼科,肿瘤科

多发人群:婴幼儿

治疗费用:不同医院收费标准不一致,市三甲医院约(5000-10000元)

治愈率:80%

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