韦格纳肉芽肿 别名:韦格内肉芽肿,韦格纳肉芽肿病,坏死性肉芽肿
疾病

疾病简介

韦格纳(Wegener granulomatosis,WG)肉芽肿是一种临床表现复杂、预后不良的系统性坏死性血管炎疾病,其特征为全呼吸道都发生肉芽肿性病变,有系统性坏死性血管炎和肾小球-肾炎。Klinger(1931)首次报告一例,解剖为结节性多动脉炎的界限型。Wegner于1936年报告3例,1939年又报告18例,并根据活检和尸检资料将本病命名为鼻源性肉芽肿,主要累及动脉和肾脏,命名为韦格纳肉芽肿。

疾病病因

一、发病原因

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的发现与免疫病理学研究证明本病系自身免疫性疾病。2/3以上患者类风湿因子阳性也提示,系自身免疫反应形成的免疫复合物,激活补体介导的一系列炎症反应所致。ANCA的相对应抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和过氧化物酶,依照细胞染色的表现型前者称为C-ANCA,后者称为P-ANCA,在WG中C-ANCA具有高度的特异性。C-ANCA对血管内皮细胞、多型核细胞、CD4 淋巴细胞的细胞内或细胞表面物质也可发生相应的反应,并且可通过TNF-a和可溶性IL-2受体刺激以上细胞,进一步说明了本病系免疫病理过程造成的血管炎。

二、发病机制

目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病,ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系,抗体效价与临床疾病活动性相关,并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体,但仍有少部分病人ANCA阴性。其次,在受累组织中,既没有发现自身抗体,也没有自身反应性T细胞,没有发现抗PR3的免疫复合物。因此,提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用,也不是最基本的作用。

1.ANCA致病机制

(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应:PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed),在细胞表面表达很多胞浆抗原,包括PR3和MPO,使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后,是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础,因为ANCA的F(ab)2片段能激活已启动的PMN,而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现,但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN,FcRⅡa和FcⅢRb均参与了这个过程。另外,针对2整合素,特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。

激活的PMN可产生毒性氧基,脱颗粒释放溶酶体酶。另外,它们也可分泌炎症介质如TNF,IL-1,IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加,这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN,且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外,激活的PMN也出现于血液循环中,激活的程度与疾病的活动性相关。

(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用:ANCA能激活单核细胞,使其毒性氧基,IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动,但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。

(3)ANCA与内皮细胞之间的关系:内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下,PR3表达增加,并从胞质转位到细胞膜上,使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时,内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加,蛋白渗漏增加,内皮细胞凋亡、脱落和溶解。

(4)综上所述,参与ANCA相关血管炎的机制如下:

①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调,并启动中性粒细胞和(或)单核细胞。

②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。

③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞,随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶,它们导致内皮细胞损伤,最终到坏死性炎症。

④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶,PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次,已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原,在原位形成免疫复合物,然后再吸引其他中性粒细胞。

⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8,这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度,可能导致肉芽肿形成。

2.感染 感染因素也可能导致WG:

(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似,病人常常因为呼吸道症状就诊。

(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示,病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。

(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类,血管炎的发生与乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎,提示宿主的特征决定了疾病的表达。

(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人,C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为,将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的:

①直到今天,气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。

②在乙型肝炎、丙型肝炎相关血管炎的病人中,应用免疫抑制治疗后,病情虽有显著改善,而他们携带的病毒却明显增加。

近年来,发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关:微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子,SAg既可激发自身反应T细胞,也可激活自身反应性B细胞,参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中,发现抗-B19,IgM反应持续近4年,应用巢式PCR证实为病毒血症,静脉注射免疫球蛋白,病人症状显著改善。

3.肉芽肿形成机制 在其他疾病中,肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症,有一种假说认为,组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说:在WG和相关的血管炎中,细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中,血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-水平升高,循环单核细胞TNF-的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞,发现与正常人相比,患者CD4 T细胞产生的IFN-水平高10~20倍,TNF-的产生也有显著增加。相反,Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。 Ludviksson还观察到无论是活动期,还是缓解期,病人单核细胞IL-12的产生均增加,而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-)的基本诱导剂。

综上,当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应,引起Th1细胞因子(TNF-、IFN-)产生增加,TNF-、IFN-,可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响,ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。

症状体征

一、症状

本病起病缓慢,全身症状有周身不适、疲乏无力、厌食、消瘦和发热。发热常与上呼吸道感染有关,尤其与鼻旁窦继发性感染有关,也可发生在无明显活动性感染的患者,而以本病的一个原发症状出现。约2/3以上的患者以鼻、咽、口腔症状和发热为首发症状,以关节痛、眶内肿物、皮肤、肺、耳受累症状发病较少,偶尔以肾炎为早期表现而无其他系统受累症状,个别患者以原因不明高热为首发症状。2/3以上患者病变原发部位在鼻咽、口腔。原发于关节、皮肤、肺及眼者少见。根据病理特点、发病形式及临床表现,本病可分为周身型和局限型(不完全型),后者又分为3个亚型。

二、周身型

(1)呼吸系统:多数患者以顽固性上呼吸道症状起病。典型临床表现是鼻腔分泌物持续性增多或长期有脓鼻涕,可同时出现鼻黏膜溃疡及鼻旁窦疼痛。典型起病方式以持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎为特征,可持续数周到数月。也可表现为严重鼻塞、鼻出血和鼻部疼痛。鼻黏膜破坏后可出现坏疽性鼻炎。此外还可发生鼻腔黏膜糜烂、坏死,软骨和骨质破坏,常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻。有些患者开始无上呼吸道症状,而表现为咳嗽多痰、咯血、气短、胸痛及胸部不适等下呼吸道症状。个别患者表现为肋间肌疼痛、严重哮喘,伴有嗜酸粒细胞增多症、一过性肺浸润,听诊时两肺有干、湿性啰音,呈游走性。

(2)皮肤:约半数患者出现皮肤损害,也是本病的早期表现之一。临床表现不一,可为过敏性血管炎引起的紫癜、瘀斑,也可为丘疹、水疱、缺血性溃疡和皮下结节。皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎的典型特征。有时皮肤损害表现为渗出性多形性红斑、毛细血管扩张及出血点。上述病变多位于颜面、四肢,尤以关节伸侧多见。病程长者可有色素沉着和瘢痕形成。

(3)泌尿系统有不同程度的肾脏损害,是本病周身型的常见表现。虽然有些患者可无明显肾病症状,然而一旦出现肾脏损害,且未及时给予妥当治疗,通常可很快发展为急进型肾功能衰竭。临床及尿液检查均无肾炎特征的患者,经肾穿刺活检发现有局灶性肾炎的组织学改变。肾脏损害表现为血尿、蛋白尿,有些患者表现有肾病综合征的特征,同时伴有大量红细胞管型、透明管型及颗粒管型。继这些改变之后,可出现少尿或无尿,同时伴有肌酐清除率急剧下降及其他肾功能不全的实验室改变。

(4)神经系统:约1/3的患者可出现神经系统表现,系血管炎或肉芽肿损伤所引起的症状,如昏迷、偏瘫、蛛网膜下腔出血、脑神经麻痹、脑脊髓膜炎、运动失调和脑干病变等。周围神经受累的表现与典型结节性多动脉炎相同,也是非对称性复合性单神经炎,出现运动和感觉障碍,这是由于神经血管营养障碍所致。

(5)五官:约2/3的患者有眼部症状,其临床特征为自轻度角膜炎到严重巩膜炎不等。有些患者表现为肉芽肿性巩膜、葡萄膜炎,从而可引起巩膜软化窍孔。也可发生继发性眼睑下垂,这是由于鼻旁窦炎症扩散或原发性眶内肉芽肿性血管炎所造成的。还可出现视网膜动脉血栓形成、鼻泪管阻塞、角膜溃疡及眼部剧痛。浆液性中耳炎也属本病的常见表现,通常是继发于欧氏管阻塞,但也可发生耳结构如鼓膜肉芽肿性破坏。部分患者耳聋可为本病的始发症状。

(6)其他:部分患者可有胃、十二指肠溃疡,肉芽肿形成,出现不定位的腹痛、呕血和血便。可有肝、脾肿大,伴有肝功能异常。

约15%的患者可出现心脏受累,表现为心包炎、全心炎和冠状动脉炎,并可伴有心力衰竭、心肌梗死和顽固性心律失常等。

多数患者可有关节疼痛,可伴有关节腔积液。关节症状反映了病变的活动性。少数患者还可出现腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。

三、局限型

(1)Ⅰ型以上呼吸道与肺部病变为主。以咽部肿痛发病,后咽部可出现多个肿物,表现吞咽困难、疼痛,有不同程度的出血。两肺可先后出现块状阴影或结节状阴影,表现为咳嗽、多痰、咯血和胸痛。此型无肾脏病。

(2)Ⅱ型以鼻、咽、口腔或眼病变为主。常以上呼吸道症状、鼻窦炎或眼部病变为首发症状。眼部病变表现为眶内肿物、突眼和角膜溃疡。临床和病理均易误诊为“眶内炎性假瘤”。眼部病变分为两型:①邻接型:多由上呼吸道病变蔓延至眶内形成肉芽肿所致,突眼较重,可有视旁水肿、眼底出血及静脉扩张。②灶型:双侧角膜周缘较典型的潜掘性溃疡,由坏死性血管炎所致的睫状血管闭锁而引起,常有角膜病变。

(3)Ⅲ型:此型以中枢神经系统、皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状,表现为昏迷、尿失禁、皮疹、高热、肝脾肿大、全身淋巴结肿大,心脏症状或单纯性肾炎症状。

本病诊断依赖于临床和组织病理学发现:①全呼吸道有典型坏死性肉芽肿性血管炎;②肺及皮肤的坏死性血管炎;③灶性坏死性肾小球肾炎。

局限型韦格纳肉芽肿不能单靠组织活检确诊,因容易误诊为慢性炎症,必须结合临床表现综合判断。对可疑病例可进行如下病理学检查:①慢性鼻炎及鼻窦炎伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生;②眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿;③肺内可见游走性阴影或空洞;④皮肤有紫癜、红斑、坏死或溃疡;⑤肾脏活检阳性。由此可以明确诊断。

1990年美国风湿病学会分类诊断标准具有较高的应用价值。

预防和护理

一、预防

1、一级预防

(1)加强营养,增强体质。

(2)预防和控制感染,提高自身免疫功能。

(3)避免风寒湿,避免过累,忌烟酒,忌吃辛辣食物。

(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。

2、二级预防 早期诊断,了解眼、鼻感染情况,做好临床观察,早期发现各个系统的损害,早期治疗,主要控制眼、鼻的感染。

3、三级预防 注意肺、肾、心及皮肤病变,并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外,神经系统、消化系统亦可能被累及,应用中药可有调节免疫,清热解毒,活血化瘀的功效。

二、护理

护理

1、护理问题:

①疼痛、感染。

②眼部损害。

③其他系统损害。

2、护理目标:

①减轻疼痛、控制感染。

②防止及减轻眼部不适。

③加强营养、增强体质。

④预防其他系统损害。

3、护理措施:

①给予支持疗法,加强营养,输血,增强体质,控制感染。

②根据感染情况,采用不同的抗生素,以控制感染。受损部位可用理疗方法如局部热敷、超短波、红外线等促使炎症消退,改善症状。缓解鼻窦炎症状,可用头低体位引流法,促进分泌物引流,控制感染。其方法:先用1%麻黄素生理盐水滴入鼻内,使其黏膜收缩,窦口通畅,以利引流;病人取坐位,下肢分开,上身下俯,头垂近膝,便于窦内脓液排入鼻腔。

③定期检查视力,了解对眼部累及情况。注意眼部清洁,及时清除内眦分泌物。眼球突出者,应注意避免角膜干燥、受损和感染。室外活动需戴防护眼镜,避免风沙刺激。经常冲洗结膜囊和滴眼药水,睡前应涂眼膏、带眼罩防护。

④做好临床观察,防止其他系统发生损害。

并发病症

一、并发病症

  可发生鼻腔黏膜糜烂、坏死,软骨和骨质破坏,常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及软骨破坏塌陷而致鞍鼻。也可为丘疹、水疱、缺血性溃疡和皮下结节。皮下结节为坏死性肉芽肿性血管炎。还可伴有关节腔积液。少数患者还可出现腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。

饮食保健

一、饮食

  韦格纳肉芽肿吃哪些食物对身体好:饮食宜清淡为主。  (以上资料仅供参考,详情请咨询医生。)

文章咨询

韦格纳肉芽肿,什么是韦格纳肉芽肿?

什么是韦格纳肉芽肿肉芽肿性血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA),既往称为韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis, WG)。是一种...

韦格纳肉芽肿的症状有哪些

在我们的生活中,韦格纳肉芽肿这种疾病并不是很常见,所以大家对这种疾病的了解并不是很多。这种疾病属于一种血管炎疾病,主要是因为坏死性的肉芽肿出现引起的。患病之后,对患者的呼吸道以及肾脏等部位有伤害。那...

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概述

疾病名称:韦格纳肉芽肿

是否属于医保:

传染性:该病不具备传染性

挂号的科室:风湿科,中西医结合科

多发人群:发病年龄为30~50岁

治疗费用:市三甲医院约(3000 —— 5000元)

治愈率:86%

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