雷帕鸣 西罗莫司片

通用名
西罗莫司片
商品名
雷帕鸣 [注]
包装规格
1mgx10片/盒
剂型/型号
糖衣片剂
生产企业
PfizerIrelandPharmaceuticals
有效期
批准文号
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适应症
西罗莫司适用于13岁或以上的接受肾移植的患者,预防器官排斥。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。推荐对所有接受西罗莫司治疗的患者进行治疗药物血药浓度监测。[ 详情 ]
雷帕鸣 西罗莫司片功效:西罗莫司适用于13岁或以上的接受肾移植的患者,预防器官排斥。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。推荐对所有接受西罗莫司治疗的患者进行治疗药物血药浓度监测。
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雷帕鸣 西罗莫司片(PfizerIrelandPharmaceuticals)说明书

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【药品名称】

通用名称
西罗莫司片
商品名
雷帕鸣
英文名称
汉语拼音
Xiluomosi Pian
生产厂家
PfizerIrelandPharmaceuticals
【执行标准】

进口药品注册标准JX20130205且符合《中国药典》2015年版要求

【性状】

本品为三角形糖衣片,印有“Rapamune 1mg”红色字样,除去包衣后显类白色。

【药理毒理】

作用机制西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素[IL]-2、IL-4 和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖,此作用机制与其它免疫抑制剂截然不同。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中,西罗莫司与免疫嗜素,即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合,生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙调磷酸酶的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR,一种关键的调节激酶)结合,并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖,即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。实验模型研究表明,西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应,并延长预致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中,西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是同种抗原特异性的。在啮齿类动物的自身免疫疾病模型中,西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应:系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性Ⅰ型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。药效学在肾移植6个月后低至中度免疫风险的患者中,口服西罗莫司(剂量为2mg/日和5mg/日),与硫唑嘌呤或安慰剂相比,可显著降低器官排斥的风险(见【临床试验】)。15mg的起始剂量和每日5mg的维持剂量与6mg的起始剂量和每日2mg的维持剂量相比,没有可论证的疗效优势。应监测血药浓度使西罗莫司药物浓度保持在一个目标浓度范围之内(见【用法用量】)。致癌、致突变和对生育能力的损害在小鼠和大鼠中进行了致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中,给予30~120 倍于临床使用剂量(2mg/天日(按体表面积校正)的西罗莫司,与对照组相比,恶性淋巴瘤在各个剂量水平均有统计学意义的显著性增加。在另一个小鼠试验中,给予3~16 倍于临床使用剂量(2mg/日)(按体表面积校)的西罗莫司,与对照组相比,所有剂量组雄性小鼠的肝细胞癌和肝细胞腺瘤被认为与西罗莫司有关。在为期104周的大鼠试验中,给予剂量等于或者低于临床使用剂量2mg/日(按体表面积校正),没有显著性的发现。在体外微生物回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验以及体内小鼠微核试验中,西罗莫司均无基因毒性。在雄性和雌性大鼠中,分别给予10倍或2倍于临床使用剂量2mg/日(按体表面积校正)的西罗莫司,生育能力略微降低。雄性大鼠中,有观察到睾丸、附睾、前列腺和细精管萎缩及精子数量减少。雌性大鼠中,观察到卵巢和子宫减小,在一试验中,当停止给药后,精子数量的减少是可逆性的。在为期4周的猴试验中,静脉给予约相当于临床使用剂量(按体表面积校正)的西罗莫司,发现睾丸的管状衰退。

【药代动力学】

对健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。在低至中度免疫风险的肾移植成人患者,每日多剂量给予2mg西罗莫司,与环孢素和皮质类固醇合用,其药代动力学参数总结于下表:在低至中度免疫风险的肾移植患者中,每日2mg西罗莫司的稳态药代动力学参数(均数±标准差)a.b口服溶液片剂Cmax(ng/mL)14.4±5.315.0±4.9Tmax(hr)2.1±0.83.5±2.4AUC(ng·h/mL)194±78230±67Cmin(ng/mL)c7.1±3.57.6±3.1CL/F(mL/h/kg)173±50139±63a: 在服用西罗莫司4小时之前,服用环孢素。b: 基于移植后1个月和3 个月的数据。c: 6个月以后的平均Cmax。通过LC/MS/MS法测定肾移植患者西罗莫司血药浓度,发现西罗莫司全血谷浓度与AUCτ,ss具有显著相关性。在重复的、每天两次给药和未设起始负荷量的多剂量试验中,平均西罗莫司全血谷浓度在起始治疗的6天(达到稳态)内增加约2~3倍。大部分患者(负荷量为维持剂量的3倍时)在给药一天内即达到几近血药稳态浓度(见【用法用量】和【注意事项】)。吸收服用西罗莫司口服溶液后,在健康志愿者中,西罗莫司迅速吸收,单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时;在肾移植受者中,多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。服用西罗莫司口服溶液后的西罗莫司的系统利用度低,约为14%。与口服溶液相比,服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的;但是,在2mg水平被证明是临床等价的(见【临床试验】和【用法用量】)。在稳定的肾移植患者中,按照3~12mg/㎡服用西罗莫司口服溶液后,西罗莫司的浓度与剂量成比例。食物的影响:为尽可能地减少西罗莫司血药浓度差异,西罗莫司应恒定地与或不与食物同服(见【用法用量】)。在服用西罗莫司的健康志愿者中,与禁食相比,高脂肪餐(861.8千卡,54.9%的热量来源于脂肪)可使西罗莫司总的暴露量(AUC)从23%增加至35%。根据评估的西罗莫司剂型的不同,食物对西罗莫司的Cmax的影响也不同。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-gp介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运,因而不可用于送服西罗莫司。分布在稳定的肾移植受者中,服用西罗莫司口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±标准差)为36±18,表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中,西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。代谢西罗莫司为CYP3A4和P-gp的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4同功酶广泛代谢,并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度(见【注意事项】–警告和【药物相互作用】)。西罗莫司经O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物,包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在人的全血中,西罗莫司为主要成份,且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。排泄健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司口服溶液后,放射活性的大部分(91%)出现在粪便中,仅少量(2.2%)经尿排泄。稳定的肾移植患者,多剂量给药后的末端消除半衰期(t1/2)的均数±标准差估计为62±16小时。下表为在Ⅲ期临床试验中观察到的西罗莫司血药浓度(色谱法测得的数值)见(【临床试验】)Ⅲ期临床试验中肾移植患者的西罗莫司全血谷浓度患者人群(研究编号)治疗第1年第2年平均(ng/mL)10~90百分数(ng/mL)平均(ng/mL)10~90百分数(ng/mL)低至中度风险(试验1和2)西罗莫司(2mg/天+环孢素7.23.6~11--西罗莫司(5mg/天 )+环孢素148~22--特殊人群的药代动力学肝功能损害:分别给予肝功能正常的志愿者和按Child-Pugh分级为A型(轻度)、B型(中度)和C型(重度)的肝功能损害患者单剂量西罗莫司。与肝功能正常组的数据相比,轻度、中度和重度肝功能损害组的西罗莫司的AUC值,分别高出43%、94%和189%,Cmax均值没有统计学显著差别。随着肝功能损害的严重程度的增加,西罗莫司的平均半衰期也平稳增加,而西罗莫司的单位体重清除率的平均值降低。轻至中度肝功能损害患者西罗莫司的维持剂量应减少约1/3,重度肝功能损害患者减少大约1/2(见【用法用量】)。在轻、中和重度肝功能损害患者中,无需对西罗莫司的负荷剂量进行调整。所有肝功能损害患者均需进行血药浓度监测(见【用法用量】)。肾功能损害:肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但在肾功能正常的受试者中,本品或其代谢物从肾脏排泄极少(2.2%)。肾功能损害患者也无需对西罗莫司的负荷量和维持量进行调整(见【用法用量】)。儿童:西罗莫司的药代动力学数据来源于在儿童肾移植患者中进行的浓度监测下给药试验,这些儿童患者同时接受环孢素和皮质类固醇治疗。其中21例服用片剂,1例服用口服溶液,其全血谷浓度目标范围分别为10~20ng/mL和5~15ng/mL。6~11岁年龄组儿童(8人)服用剂量的均数±标准差为1.75±0.71mg/日(0.064±0.018 mg/kg,1.65±0.43mg/㎡),12~18岁年龄组儿童(14人)服用剂量的均数±标准差为2.79±1.25mg/日(0.053±0.015 mg/kg,1.86±0.61 mg/㎡)。取血液样本做西罗莫司药代动力学评估时,大部分(80%)儿童患者在每天一次性服用环孢素后16小时服用西罗莫司。儿童肾移植患者的西罗莫司(多剂量,浓度监测)的药代动力学参数(均数±标准差)a.b年龄(岁)n体重(kg)Cmax,ss(ng/mL)tmax,ss(h)Cmin,ss(ng/ml)AUCt,ss(ng·h/mL)CL/Fc(mL/h/kg)CL/Fc(L/h/㎡)6~11827±1022.1±8.95.88±4.0510.6±4.3356±127214±1295.4±2.812~181452±1534.5±12.22.7±1.514.7±8.6466±236136±574.7±1.9a: 西罗莫司与环孢素口服溶液(改进型)(如新山地明口服溶液)和/或胶囊(改进型)(如新山地明软胶囊)联合服用。b: 以液相色谱/串联质谱测定法(LC/MS/MS)检测。c: 口服剂量清除率用体重(kg)或体表面积(㎡)修正。靠血液透析或腹膜透析维持的稳定的慢性肾功能衰竭儿童患者的西罗莫司(单剂量1,3,9,15mg/㎡)的药代动力学参数(均值±标准差)*年龄组(岁)ntmax(h)t1/2(h)CL/F/WT(mL/h/kg)5~1191.1±0.571±40580±45012~18110.79±0.1755±18450±232*所有受试对象服用西罗莫司的口服溶液老年患者:在西罗莫司的临床试验中,无足够量的资料证明年龄65岁以上的患者的反应是否与年轻患者相异。服用西罗莫司口服溶液或者片剂后,年龄65岁以上的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值与年龄在18~65岁的成人人群的数值相近。性别:男性西罗莫司清除率比女性低12%;男性的半衰期明显长于女性,分别为 72.3小时和61.3小时。不需要按性别调整剂量。种族:在使用西罗莫司口服溶液或片剂和环孢素口服溶液(改进型)(如新山地明口服溶液)和/或环孢素胶囊(改进型)(如新山地明软胶囊)(见【临床试验】)Ⅲ期临床试验中,在移植后6个月内,黑人患者(n=190)与非黑人患者(n=852)之间的平均西罗莫司谷浓度无显著差异。在一项开放、非随机、多中心、连续性临床研究中对西罗莫司的全血谷浓度进行了评价,该研究在首次接受异体肾移植的中国成年患者中进行,患者在接受 3个月的西罗莫司联合CsA诱导治疗后,进行CsA减量(阶段Ⅰ)或CsA停药(阶段Ⅱ)。总疗程长达12个月。根据方案,在本研究中对西罗莫司的剂量进行调整,以保持全血谷水平在前3个月内保持在6~12 ng/mL,并对CsA的剂量进行调整,使全血谷水平在前3个月内保持于125~250ng/mL。对西罗莫司的剂量进行调整,使全血谷浓度水平在本研究的阶段Ⅰ及其后维持于6~12ng/mL,并在本研究阶段Ⅱ的第4~6个月保持于12~20ng/mL、第7~12个月保持于10~20ng/mL。对CsA的剂量进行调整,使全血谷水平在研究第Ⅰ阶段第4个月结束时保持于 50~100ng/mL;在研究第2阶段中,每周将CsA剂量减少约25%,使其在第 4个月结束时停用。在研究阶段Ⅰ中,以平均日剂量2.1mg进行给药时观察到的西罗莫司平均全血谷浓度在 1个月时达到最大值(9.31ng/mL),此后西罗莫司的平均血谷水平维持于8.30~8.69ng/mL之间。在研究阶段Ⅱ中,以平均剂量2.8mg进行给药时观察到的西罗莫司平均血谷浓度在3个月时达到最大值(10.72ng/mL),此后西罗莫司的平均血谷水平维持于8.53~10.33ng/mL之间。对本研究中112名患者的804个西罗莫司血谷浓度数据进行群体药代动力学分析,表观口服清除率和表观分布容积的平均值(%CV)分别估计为 10.1L/h(23.8%)和 3670L(56.7%)。西罗莫司日剂量、西罗莫司血谷浓度和CsA血谷浓度的中位值(范围)分别为2.0 (0.5~6.0)mg、8.25(1.5~30.6)ng/mL和104 (0~508)ng/mL。在本研究中,西罗莫司日剂量、西罗莫司血谷浓度和CsA血谷浓度的平均值(± SD)分别为2.64 ± 1.07mg、8.83 ± 3.69ng/mL和126 ± 110ng/mL。使用西罗莫司1mg片剂对中国稳定异体肾移植成年患者(n=24)进行每日一次个体化治疗剂量(1~4mg/日)给药后,结果显示与食物或合并用药一起使用或不一起使用时,西罗莫司的稳态药代动力学特征相当。在使用CsA作为合并用药的患者中观察到的稳态CsA血谷浓度水平范围为约30至110ng/mL。在本研究中,在合并使用和未合并使用CsA治疗的患者中未发现西罗莫司PK有明显差异。在所有研究受试者中,观察到的西罗莫司稳态药代动力学结果总结于下表之中。中国稳定异体肾移植患者中,每日一次个体化口服剂量的西罗莫司给药a.b后稳态西罗莫司药代动力学结果Cmax,ss(ng/mL)Tmax,ss(h)AUCt,ss(ng·h/mL)CL/F(L/h)Ctrough,ss(ng/mL)DN-Cmax,ss(ng/mL)DN-AUCt,ss(ng·h/mL)DN-Ctroug.ssh(ng/mL)平均值±SD14.1±13.4NR199±21010.1±4.45.9±6.317.4±9.6240±1267.1±3.7中位数(范围)10.1(2.9~55)2.5(1.0~12)136(61~975)9.5(3.0~22)4.1(1.7~29)17(5.8~54)210(89~661)6.0(2.3~19)a:西罗莫司片剂b:采用LC/MS/MS方法定量西罗莫司浓度缩写:DN=剂量标准化至2mg剂量,NR=未报告;SD=标准差。

【适应症】

西罗莫司适用于13岁或以上的接受肾移植的患者,预防器官排斥。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。推荐对所有接受西罗莫司治疗的患者进行治疗药物血药浓度监测。

【用法用量】

西罗莫司仅供对免疫抑制疗法和处理肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。西罗莫司用于口服,每日1 次,固定地与或不与食物同服。因为压碎、咀嚼或切开后的片剂的生物利用度尚未确定,因此不推荐这样的使用方法。应给不能服用片剂的患者处方口服溶液并指导使用方法。移植后应尽可能早地开始服用西罗莫司。建议西罗莫司的服用应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4小时后(见[药物相互作用])。根据不稳定的西罗莫司血药浓度频繁调整西罗莫司剂量有可能导致用药过量或用药不足,因为西罗莫司的半衰期较长。一旦西罗莫司的维持剂量被调整,患者至少应在新的维持剂量下坚持服用7~14天,然后再在血药浓度监测下进行进一步的剂量调整。在大部分患者中,剂量调整可以依据简单比例计算:新的西罗莫司剂量=当前的剂量×(目标血药浓度/当前血药浓度)。当需要大幅度提高西罗莫司的谷浓度时,可考虑在新的维持剂量基础上给予一剂负荷剂量:西罗莫司负荷剂量=3×(新的维持剂量-当前维持剂量)。西罗莫司的最大给予剂量不可超过 40mg/日。如果估计西罗莫司一日的服用剂量由于额外的一剂负荷剂量而超过 40mg,可将负荷剂量在两天以上给予。服用负荷剂量后,西罗莫司的谷浓度至少应在 3~4天后进行监测。已证明2mg西罗莫司口服溶液与2mg西罗莫司片临床等价,因此,可以等量互换。但是,更大剂量的西罗莫司口服溶液与更大剂量的片剂的临床等价性尚不可知(见【药代动力学】)。为使西罗莫司的吸收差异降至最小,本药应恒定地与食物或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-糖蛋白(P-gp)介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运,因而不可用于送服西罗莫司。低至中度免疫风险患者西罗莫司与环孢素合用:对于新肾移植受者,建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。首次应服用西罗莫司的负荷量,即维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg,维持量为2mg/日。为了使西罗莫司的血药浓度维持在目标范围之内,应监测西罗莫司血药浓度。虽然在临床试验中所用负荷量为15mg和维持量为5mg/日是安全有效的,但对于肾移植患者,2mg以上的剂量在疗效上的益处尚不明确。每日服用西罗莫司口服溶液2mg的患者,其总体的安全性优于每日服用西罗莫司口服溶液5mg的患者。血药浓度监测当改变西罗莫司剂量时,以及在同服CYP3A4强诱导剂或抑制剂期间,建议对所有患者,尤其是那些可能出现药物代谢变化、13 岁或以上但体重低于40kg以及肝损伤患者进行西罗莫司谷浓度监测。(见【药物相互作用】)血药浓度监测不应作为调整西罗莫司剂量的唯一依据。应仔细观察临床体征/症状、组织活检和实验室参数。对于按1mg置换1mg的原则停服口服溶液而改服片剂的患者,建议监测全血谷浓度1或2周,以保证血谷浓度在推荐的目标范围内。当与环孢素合用时,西罗莫司血谷浓度应保持在一个目标浓度范围之内(见【临床试验】和【药代动力学】)。在联合服用环孢素的对照临床试验(试验1和2)中,移植后12个月期间的西罗莫司的平均全血谷浓度(以色谱法测定值表示),2mg/日治疗组约为 7.2 ng/mL(3.6~11.2ng/mL[10%-90%区间]),5mg/日治疗组约为13.6ng/mL(8.0~22.4 ng/mL[10%~90%区间])。(所有报道的西罗莫司浓度为色谱法所测值或已经转换为色谱法所测值。)一项在24名中国肾移植后肾功能稳定成年患者中进行的临床药理学研究中,使用西罗莫司1mg片剂进行每日一次个体化治疗剂量给药后,对西罗莫司的稳态药代动力学特征进行了评价。使用色谱法进行测定,西罗莫司标准剂量(2mg/日)平均稳态血谷浓度大约为 7.1ng/mL(范围4.2~9.6ng/mL[10%~90%])。方法学上述推荐的西罗莫司24小时血谷浓度范围监测基于色谱法。有数种方法已经用于检测西罗莫司的全血浓度。对于全血浓度,色谱法(HPLC UV或者LC/MS/MS)测得的数据比免疫法测得的数据平均约低20%。根据目前的临床实践,色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。由于测得的西罗莫司的全血浓度基于不同的使用方法,因此,这些不同的方法测得的浓度值不可互换(见【注意事项】–警告和一般注意事项和【药代动力学】)。应根据所使用的西罗莫司谷浓度测定方法来调整目标浓度范围。关于不同测定方法的一篇讨论登在 Clinical Therapeutics, Volume 22,Supplement B, April 2000。剂量调整低体重患者年龄在13岁及以上但体重不超过40kg的患者的起始剂量应根据体表面积调整至1mg/㎡/日。负荷剂量应调整至3mg/㎡。肝功能损害患者建议肝功能损害患者西罗莫司的维持剂量可减少约1/3至1/2。西罗莫司的负荷剂量不需要调整。对于肝功能损害患者,建议监测西罗莫司的血谷浓度。肾功能损害患者不需要调整西罗莫司的负荷剂量。不需要因为肾功能损害而调整剂量。儿童用药在13岁以下儿童患者中西罗莫司的安全性和疗效尚未确定。已经在13岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了西罗莫司的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用西罗莫司已经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童肾移植患者的药代动力学数据进行了分析(见【药代动力学】)。老年患者用药不需调整剂量。

【不良反应】

最常见的不良反应(在10%的患者身上出现)为血小板减少、贫血、发热、高血压、低钾血症、低磷酸盐血症、尿道感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊肿、外周水肿、关节痛、痤疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脱氢酶水平升高 (LDH)。以下列出的不良反应频率包括以西罗莫司为基础治疗的患者报告的不良反应。总的来说,与服用西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。不良反应的发可能随西罗莫司血药谷浓度的升高而升高。下述不良反应基于临床研究和上市后经验。在各系统器官分类中,将不良反应按发生率(可能出现该不良反应的患者数)高低分类列出,分类标准如下:非常常见(≥ 1/10);常见(≥ 1/100至 1/10);不常见(≥ 1/1000至 1/100);罕见(≥1/10,000至 1/1000);未知(根据可用数据无法评估)。在每个频率分组中,不良反应以严重程度递减的次序排列。多数患者都使用免疫抑制方案,该方案包含西罗莫司与其他免疫抑制剂合用。系统器官分类非常罕见(≥1/10)常见(≥1/100至1/10)不常见(1/1,000至1/100)罕见(≥1/10,000至1/1,000)频率未知(从现有数据无法估计)感染和侵染肺炎真菌感染病毒性感染细菌感染单纯疱疹感染尿路感染败血症肾盂肾炎巨细胞病毒感染带状疱疹感染)难辨梭菌结肠炎分枝杆菌感染(包括肺结核)EB病毒感染良性、恶性和性质不明的肿瘤(包括囊肿和息肉)皮肤癌*淋巴瘤*移植后淋巴组织增生性异常皮肤神经内分泌癌*血液和淋巴系统异常血小板减少贫血白细胞减少溶血性尿毒综合征中性粒细胞减少症全血细胞减少症血栓性血小板减少性紫癜免疫系统异常超敏反应(血管性水肿、过敏反应和类过敏反应)代谢和营养异常低钾血症低磷酸盐血症高脂血症(包括高胆固醇血症)高血压高甘油三酯血症糖尿病积液神经系统异常头痛可逆性后部脑病综合征心脏异常心动过速心包积液血管异常高血压淋巴囊肿静脉血栓形成(包括深静脉血栓形成)淋巴水肿呼吸系统、胸及纵膈异常肺栓塞非感染性肺炎*胸腔积液鼻衄肺部出血肺泡蛋白沉积症胃肠道异常腹痛便秘腹泻恶心胰腺炎口腔炎腹水肝胆系统异常肝衰竭*皮肤和皮下组织异常皮疹痤疮鳞状细胞癌基地细胞癌剥脱性皮炎黑色素瘤超敏性血管炎肌肉骨骼及结缔组织异常关节痛骨坏死肾脏和泌尿系统异常蛋白尿肾病综合征(见【注意事项】)局灶性节段性肾小球硬化症*生殖系统及乳房异常月经紊乱(包括闭经和月经过多)卵巢囊肿全身异常和给药部位反应水肿外周水肿发热疼痛伤口愈合不良*实验室检查血乳酸脱氢酶水平升高血肌酐水平高肝功能检查异常(包括谷丙转氨酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高)参阅下文部分。部分不良反应的说明在肾移植人群的维持治疗方案中,将钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性和疗效尚未明确。一项试验研究,对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司(目标血药浓度为12~20ng/mL)的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于40mL/min的患者(n=90),在这类病人中,一些严重不良事件(包括肺炎、急性排斥、移植物失去功能和死亡)的发生率在西罗莫司治疗组(n=60,肾移植术后中位数时间为36个月)较高。西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用,有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的风险。(见【注意事项】-在新肾移植患者中,不使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的免疫抑制方案)在移植肾功能延迟恢复的患者中,西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。(见【注意事项】-肾功能)曾报告出现局灶性节段性肾小球硬化症。间质性肺病接受免疫抑制治疗(包括西罗莫司)的患者有无明确感染原的间质性肺病发生,有些可能是致命的。这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)(发生频率较低)和肺纤维化。在有些病例中,停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高,患此病的风险也随之升高(见【注意事项】-间质性肺病)。潜在病毒感染在接受免疫抑制剂(包括西罗莫司)治疗的患者中,观察到与BK病毒相关的肾病和进行性多灶性白质脑病(PML)。这种感染可能与严重或致命的后果相关,包括肾移植物失去功能(见【注意事项】-潜在病毒感染)。肝毒性有肝毒性的报道,包括西罗莫司谷浓度升高(即,超过治疗浓度水平)导致的致命性肝坏死。愈合不良有移植手术后愈合不良的报道,包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位)如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等)破裂。儿童在高免疫风险的儿童肾移植受者(年龄不足18岁)中进行的对照临床试验对西罗莫司的安全性进行了评估,此高免疫风险定义为发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史,和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病(见【临床试验】)。与钙调磷酸酶抑制剂为基础的治疗相比,西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类联合应用与肾功能减退(肌酐升高))、血脂异常(包括但不限于血清甘油三酯和胆固醇升高)和尿路感染等高发生率有关。既往临床研究的治疗方案(继续使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂)并非适用于成人或儿童患者。在另外一项针对20周岁及以下肾移植患者的研究中,评估了从移植后开始的免疫抑制方案中(包含使用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂以及巴利昔单抗诱导剂的全剂量的免疫抑制方案)逐步停用皮质类固醇(从移植后的六个月开始)的安全性。在274位入选患者中,有19 (6.9%)位患者报告出现移植后淋巴组织增生性异常 (PTLD)。在移植前已知EBV血清反应阴性的89位患者中,有13(15.6%) 位患者出现PTLD。所有出现PTLD的患者都不满18周岁。没有足够的经验可以推荐在儿童和青少年身上使用西罗莫司。可疑不良反应报告在药品获得上市许可后实行可疑不良反应报告很重要。这样可以继续监测药品的效益/风险平衡。医务人员应报告任何可疑不良反应。其它临床经验在接受西罗莫司治疗的患者中还有发生精子缺乏的报道,大多数患者停用西罗莫司后会出现好转。报告出现卵巢囊肿和月经失调(包括闭经和月经过多。有症状的卵巢囊肿患者应进行进一步评估。绝经前女性的卵巢囊肿发生率可能高于绝经后女性。在某些患者中,停用西罗莫司即可解决卵巢囊肿和月经失调问题。在接受西罗莫司治疗的患者中已有出现难辨梭状芽孢杆菌小肠结肠炎的报道。

【禁忌症】

本品禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者。

【儿童用药】

西罗莫司用于13岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。已经在13岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了西罗莫司片剂和口服液的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用西罗莫司片剂和口服液已经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析(见【药代动力学】)。在儿童和青少年(年龄不足18岁)肾移植受者中进行了一项对照性临床试验,这些受者被认为有高免疫风险,即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史,和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病。试验所获得的安全性和疗效信息,不支持西罗莫司口服溶液或片剂与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类长期联合使用,因为与钙调磷酸酶抑制剂相比,这种免疫抑制方案与血清脂类代谢异常和肾功能恶化的发生率增加相关,而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面对患者无额外获益(见【药代动力学】)。

【老年患者用药】

在西罗莫司片的临床试验中,未包括足够数量的65岁及以上的患者,以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司血谷浓度数据提示,对于老年肾移植患者,不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说,对于老年患者的剂量选择应谨慎,考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高,通常从剂量范围的低端开始治疗。

【药物相互作用】

已知西罗莫司是细胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。CYP3A4 和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度,而CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司血药浓度。环孢素:环孢素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制剂。已证明其在和西罗莫司合用时,能增加西罗莫司的血药浓度。联合服用西罗莫司和环孢素时,应监测横纹肌溶解症的发生情况。基于环孢素胶囊(改进型)的影响,建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4小时后服用西罗莫司(见【用法用量】)。在一项单剂量药物-药物相互作用试验中,24例健康志愿者同时或在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])300mg 四小时后服用西罗莫司(西罗莫司片剂)10 mg。与新山地明软胶囊联合服用时,西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独服用西罗莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])4小时后服用,西罗莫司的Cmax和AUC比单独服用西罗莫司均上升了33%。在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中,西罗莫司按0.5,1.5 和3.0 mg/㎡/日服用,同时服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)1.25 mg/kg/日,与单独服用西罗莫司相比,西罗莫司的平均谷浓度增加了67~86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7~68.7%。多剂量西罗莫司对服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)后的环孢素谷浓度无明显影响,但CV%(85.9-165%)高于以往试验所测数值。细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂和诱导剂不推荐西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂(如:酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂(如:利福平和利福布丁)联合使用(见【注意事项】-警告)。西罗莫司在肠壁和肝脏中被CYP3A4同功酶广泛代谢,并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此,西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。CYP3A4和P-gp抑制剂可减慢西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度上升;而CYP3A4和P-gp诱导剂则加快西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度下降。对于需要使用CYP3A4的强效抑制剂或强效诱导剂的患者,建议考虑改用对CYP3A4抑制或诱导作用较弱的药物。当西罗莫司与CYP3A4底物或者抑制剂和/或诱导剂合用时,需谨慎。可抑制CYP3A4而升高西罗莫司血药浓度的物质还包括(但不限于):·钙通道阻滞剂:地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米。·抗真菌药:克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。·抗生素:克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。·胃肠道动力调节药:西沙必利、甲氧氯普胺。·其它药物:溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑、蛋白酶抑制剂(如HIV和丙型肝炎药物;利托那韦、茚地那韦、伯赛匹韦、特拉匹韦)。·西柚汁可诱导CYP3A4 而降低西罗莫司的血药浓度的物质还包括(但不限于):·抗惊厥药:卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。·抗生素:利福布丁、利福平、利福喷丁。·草药制剂:圣约翰草[St. John’s Wort](贯叶连翘,金丝桃素)。西罗莫司与以下部分药物同时服用时的药代动力学相互作用讨论如下。与以下药物的相互作用进行了研究:地尔硫卓:地尔硫卓是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;如果与地尔硫卓合用,应监测西罗莫司的浓度并在需要时调整剂量。18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10mg和地尔硫卓120mg,西罗莫司的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax,tmax和AUC分别增加1.4、1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓或其衍生物(去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓)的药代动力学。红霉素:红霉素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂,应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量;不推荐西罗莫司片剂与红霉素同时服用(见【注意事项】-警告)。24例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液2mg,每日1 次和红霉素片剂(达稳态浓度)800mg,每8小时1次,西罗莫司和红霉素的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC分别增加4.4和4.2倍,而tmax增加0.4小时。红霉素的Cmax和AUC分别增加1.6 和1.7倍,而tmax增加0.3小时。酮康唑:酮康唑是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂;不推荐西罗莫司与酮康唑同时服用(见【注意事项】-警告)。服用西罗莫司口服溶液后,多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度,反映在西罗莫司的Cmax、tmax 和AUC分别增长了4.3倍、38%和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12小时的稳态血浆浓度。利福平:利福平是CYP3A4和P-gp的强效诱导剂;不推荐西罗莫司与利福平同时服用(见【注意事项】-警告)。给予14例健康志愿者多剂量服用利福平600mg/日,连续14日,接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg,西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5 倍(范围为2.8~10),表明AUC和Cmax分别平均下降约82%和71%。对于需要服用利福平的患者,应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。拉帕米:维拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂;应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量。26例健康志愿者同时服用西罗莫司口服溶液2mg,每日1次,和维拉帕米180mg,每12小时1次(达稳态浓度),西罗莫司和维拉帕米的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC分别增加2.3和2.2倍,而tmax无明显变化。维拉帕米的药理活性S-对映体的Cmax和AUC 均增加1.5 倍,而tmax减少1.2小时。不需调整剂量即可同时服用的药物下列药物在研究中未发现有临床意义的药物间药代动力学的相互作用。西罗莫司可与这些药物同时服用,且无需调整剂量。·阿昔洛韦·阿托伐他汀·地高辛·格列本脲·硝苯地平·炔诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)·泼尼松龙·磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶(复方新诺明)其它药物-食物的相互作用服用西罗莫司片剂后,西罗莫司的生物利用度可因进食而受到影响。为尽可能地减少血药浓度差异,西罗莫司应恒定地与或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-gp介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运。这种果汁不可用于送服西罗莫司片剂。药物-草药的相互作用St. John’s Wort(贯叶连翘)可诱导CYP3A和P-gp。由于西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物,因此,在接受西罗莫司治疗的患者中使用St. John’s Wort可导致西罗莫司的血药浓度降低。HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药物联合服用西罗莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物时,应监测横纹肌溶解症的发生情况。钙调磷酸酶抑制剂在联合服用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂的患者中,有钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的病例报道。疫苗免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在西罗莫司治疗期间,疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗;活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a 伤寒。药物-实验室检查相互作用未进行西罗莫司与常用临床实验室检查的相互作用方面的试验。

【药物过量】

虽然曾收到西罗莫司服用过量的报道,但这方面的经验仍有限。一般来说,药物过量所产生的不良反应与【不良反应】章节中所列举的相一致。对所有服用过量的病例,均应采取一般性支持治疗措施。根据西罗莫司水溶性差而与红细胞结合率高的特点,可以预计透析不能有效地排出本药。小鼠和大鼠的急性口服致死剂量超过800mg/kg。

【贮藏】

遮光,密闭,在25°C以下保存。

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