欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

通  用  名
利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)
商品商标
欧双宁 [注]
包装规格
2.5mg:0.85gx7片x2板/盒
剂型/型号
薄膜衣片剂
生产企业
上海勃林格殷格翰药业有限公司
有  效  期
批准文号
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适  应  症
本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗,适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者,用以改善这些患者的血糖控制水平。[ 详情 ]
欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)功效:本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗,适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者,用以改善这些患者的血糖控制水平。
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欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)(上海勃林格殷格翰药业有限公司)-上海勃林格殷格翰说明书

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【药品名称】

通用名称
利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)
商品名
欧双宁
英文名称
Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets(I)、(II)
汉语拼音
Ligelieting Erjiashuanggua Pian(I)、(II)
生产厂家
上海勃林格殷格翰药业有限公司
【执行标准】

进口药品注册标准:JX20150260。

【性状】

利格列汀二甲双胍片(I):本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片,一侧刻有勃林格殷格翰公司标志,另一侧刻有“D2/500”。 利格列汀二甲双胍片(II):本品为浅橙色椭圆形双凸薄膜衣片,一侧刻有勃林格殷格翰公司标志,另一侧刻有“D2/500”。

【药理毒理】

药理作用利格列汀二甲双胍片为利格列汀与二甲双胍组成的复方制剂。利格列汀利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度,以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放,升高循环中的高血糖素水平。这两种肠促胰岛素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平,进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下,GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外,GLP-1还能减少胰腺ɑ细胞的高血糖素分泌,肝葡萄糖排出量减少。二甲双胍二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药,不仅降低基础血糖,也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外,一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖,也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应,但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究利格列汀遗传毒性:利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果为阴性。生殖毒性:在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,利格列汀剂量为10、30、240mg/kg(暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍),未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。在胚胎胎仔发育毒性试验中,大鼠和兔分别给予利格列汀30和150mg/kg(暴露量分别约为临床剂量的49和1943倍),未见致畸性。大鼠和兔在引起母体毒性的剂量下,大鼠可见骨化延迟以及胚胎丢失增加(暴露量约为临床剂量的1000倍),兔中可见胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变异(暴露量约为临床剂量的1943倍)。大鼠围产期毒性试验中,在引起母体毒性的剂量(暴露量大于临床剂量的1000倍)下,可见幼仔体重降低,体格发育与行为发育延迟。在暴露量为临床剂量的49倍时未见子代的功能、行为及生殖毒性。致癌性:大鼠2年致癌性试验中,利格列汀剂量为6、18和60mg/kg(高剂量暴露量约为临床剂量的418倍),未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中,利格列汀剂量为8、25、80mg/kg,雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80mg/kg或25mg/kg时(暴露量分别约为临床剂量的35、270倍)未见肿瘤发生率增加,但雌性小鼠在剂量为80mg/kg(暴露量约为临床剂量的215倍)时可见淋巴瘤发生率增加。二甲双胍遗传毒性:二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。生殖毒性:给予二甲双胍600mg/kg/日,雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响,此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。致癌性:大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周,小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周,按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加,900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系统小息肉发生率增加。复方研究大鼠口服给予利格列汀与二甲双胍13周,剂量为利格列汀/二甲双胍0/0、0.5/100、2/400、2/800、4/800、4/0、0/800mg/kg。结果:观察到的利格列汀与二甲双胍的相互作用是体重降低。NOAEL为0.5/100mg/kg,为人体最大推荐剂量(MRHD)的1.0/1.4倍。大鼠口给给予利格列汀与二甲双胍胚胎-发育毒性试验,剂量为利格列汀/二甲双胍0/0、1/200、2.5/500、5/1000、0/1000、0/1000、5/0mg/kg,未见致畸作用,NOAEL为1/200mg/kg,为MRHD的1.5/3.3倍。

【药代动力学】

健康受试者生物等效性研究的结果是表明使用本品2.5mg/500mg、2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg复方片剂,与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂存在生物等效。随餐服用利格列汀2.5mg/盐酸二甲双胍1000mg固定剂量复方片剂未导致利格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的AUC无变化,但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了18%。研究发现,在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了2小时。这些变化不太可能具有临床意义。吸收利格列汀利格列汀的绝对生物利用度约为30%。口服给药后,利格列汀在较长的终末半衰期下(100小时)其血药浓度至少以双相的方式降低,这与利格列汀和DPP-4的结合达到饱和有关。然而,长时间的消除不利于药物的蓄积。利格列汀蓄积的有效半衰期由多剂量口服的利格列汀5mg决定,约为12小时。在每日给药一次后,利格列汀5mg在第三剂时达到稳态血药浓度,稳态时的Cmax和AUC与第一剂相比增加了1.3倍。在1-10mg的剂量范围内,利格列汀的血浆AUC以不与剂量成正比例的方式增加。利格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。二甲双胍盐酸二甲双胍500mg片剂在空腹状态下的绝对生物利用度约为50%-60%。对单剂量口服二甲双胍片剂500mg至1500mg,850mg至2550mg进行的研究表明随着剂量的增加没有与剂量成比例性,这是由于吸收的减少而不是消除的变化。分布利格列汀健康受试者静脉单剂量注射5mg利格列汀,达稳态时平均表现分布容积约为1110L,表明利格列汀广泛分布到组织中。利格列汀的血浆蛋白结合以浓度依赖性方式降低,从1nmol/L时约为99%降至≥30nmol/L时的75%至89%,表明随着利格列汀浓度的增加,与DPP-4的结合已达到饱和。在高浓度时,DPP-4已完全饱和,70%-80%的利格列汀仍与血红蛋白结合,而有20%-30%未在血浆中结合。血浆结合在肾或肝功能损害的患者中没有变化。二甲双胍盐酸二甲双胍速释片850mg单剂量口服给药后,二甲双胍的表观分布容积(V/F)平均为654±358L。与磺酰脲类药物有超过90%与蛋白结合相比,二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最可能随时间分布到红细胞中。在常用的临床剂量和二甲双胍片的给药时间表下,二甲双胍在24-48小时内达到稳态血药浓度,且通常1mcg/mL。在二甲双胍的对照临床试验中,即使在最大剂量时二甲双胍的最大血药浓度不超过5mcg/mL。代谢利格列汀口服给药后,大部分(约90%)利格列汀以原形排出,表明存在一小部分经次要途径代谢排出。一小部分利格列汀在吸收后被代谢成为无药理活性的代谢物,显示了相对于利格列汀13.3%的稳态暴露。二甲双胍健康受试者静脉单剂量给药研究表明,二甲双胍从尿液中以原形排出,不经过肝脏代谢(在人体中未鉴别出代谢物)也不经胆汁排泄。排泄利格列汀健康受试者在[14C]利格列汀口服给药后,在给药后4天内,大约有85%的放射性成分通过肝肠系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时肾清除率约为70mL/min。二甲双胍肾清除率约比肌酐清除率高3.5倍,表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后,吸收的药物大约有90%在24小时内经肾脏清除,血浆消除半衰期约6.2小时。在血液中消除半衰期约17.6小时,表明在红细胞集块中可能存在分布。特殊人群肾功能损害尚未开展肾功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。因为肾功能损害的患者禁用二甲双胍,本品也禁用于肾功能损害的患者(如血肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性],或肌酐清除率异常)。利格列汀在稳态条件下,利格列汀在轻度肾功能损害的患者中的暴露与健康受试者相当。中度肾功能损害的患者在稳态条件下,与健康受试者相比,利格列汀的平均暴露增加(AUCt.ss增加71%,Cmax增加46%)。这种增加与延长蓄积半衰期、终末半衰期或增加蓄积因子无关。经肾脏排泄的利格列汀低于给药剂量的5%,不会受到肾功能降低的影响。重度肾功能损害的2型糖尿病患者,其稳态的暴露约比肾功能正常的2型糖尿病患者高40%(AUC增加42%,Cmax增加35%)。在两组2型糖尿病患者中,经肾脏排泄的药物均低于给药剂量的7%。二甲双胍肾功能降低的患者(根据测定的肌酐清除率),二甲双胍在血浆和血液中的半衰期延长,肾清除率与肌酐清除率成比例下降。肝功能损害尚未开展肝功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。然而,单用二甲双胍的肝功能损害的患者与一些乳酸酸中毒的发生有关。因此,不建议肝功能损害的患者使用本品。利格列汀轻度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为A级)与健康受试者相比,利格列汀的稳态暴露(AUCt.ss)约低25%,Cmax,ss约低36%。中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为B级)与健康受试者相比,利格列汀的AUCss约低14%,Cmax,ss约低8%。重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为C级)与健康受试者相比,根据AUC0-24利格列汀的暴露与健康受试者相当,Cmax较健康受试者约低23%。肝功能损害患者药代动力学参数的减小不会导致DPP-4抑制的减少。盐酸二甲双胍未对肝功能损害患者进行二甲双胍的药代动力学研究。体重指数(BMI)/体重利格列汀根据群体药代动力学分析,BMI/体重对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。性别利格列汀根据群体药代动力学分析,性别对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。盐酸二甲双胍当根据性别进行分析时,健康受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。相似地,在2型糖尿病患者的对照临床研究中,男性和女性使用二甲双胍的降糖作用相当。老年人尚未对老年患者开展在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学进行表征的研究。根据含有的二甲双胍成分,不应在≥80岁的患者中启用本品治疗,除非测定的肌酐清除率表明其肾功能未降低。利格列汀根据群体药代动力学分析,年龄对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。盐酸二甲双胍从在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究中得到的有限数据表明,与健康的年轻受试者相比,二甲双胍总血浆清除率下降,半衰期延长,Cmax增加。从这些数据来看,二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由于肾功能的变化。儿童尚未在儿童患者中进行有关在本品给药后利格列汀和二甲双胍药代动力学特征的研究。人种利格列汀根据可用的药代动力学数据,人种(包括白种人、拉美裔、黑人和亚洲人)不会对利格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。盐酸二甲双胍尚未根据人种对二甲双胍的药代动力学参数进行研究。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中,白人(n=249)、黑人(n=51)和拉美人(n=24)的降糖作用相当。药物相互作用尚未对本品药代动力学的药物相互作用进行研究;然而,已对本品中的单个成分进行了研究(利格列汀和盐酸二甲双胍)。利格列汀药物相互作用的体外评价利格列汀是一种弱到中度的CYP同工酶CYP3A4抑制剂,但并不能抑制其他的CYP同工酶,并且也不是CYP同工酶(包括CYP1A2、2A6、2B8、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11)的诱导剂。利格列汀是一种P-糖蛋白(P-gp)底物,在高浓度时可抑制P-gp介导的地高辛转运。根据这些结果和体内药物相互作用研究,利格列汀被认为在治疗浓度时不太可能与其他的P-gp底物产生相互作用。药物相互作用的体内评价CYP3A4或P-gp强诱导剂(如利福平)可减少利格列汀的暴露,使之达不到治疗浓度并可能为无效浓度。对于需要使用这类药物的患者,强烈建议替换利格列汀。体内研究表明在有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp和OCT底物的情况下,发生药物相互作用的倾向会降低。根据所描述的药代动力学研究结果,不建议对利格列汀的剂量进行调整。表7 联合用药对利格列汀系统暴露的影响联合用药联合用药剂量*利格列汀剂量*几何平均比值(有联合用药/没有联合用药的比值)无效=1.0AUC†Cmax当与下列药物联合应用时,不需要对利格列汀的剂量进行调整:二甲双胍850mg TID10mg QD1.201.03格列本脲1.75mg#5mg QD1.021.01吡格列酮200mg BID5mg#2.012.96当与CYP3A4或P-gp强诱导剂(如利福平)联用时,本品的疗效可被减弱。强烈建议采用替代治疗。利福平600mg QD5mg QD0.600.56*多剂量给药(稳态),除非另有说明外。#单剂量给药†对于单剂量治疗AUC=(0-24h),对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)QD=每日一次BID=每日两次TID=每日三次表8 利格列汀对联合用药系统暴露的影响联合用药联合用药剂量*利格列汀剂量*几何平均比值(有联合用药/没有联合用药的比值)无效=1.0AUC†Cmax对下列联合使用的药物,不需要进行剂量调整:二甲双胍850mg TID10mg QD二甲双胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mg QD格列本脲0.860.86吡格列酮45mg QD10mg QD吡格列酮代谢物M-Ⅲ代谢物M-Ⅳ0.940.981.040.860.961.05地高辛0.25mg QD5mg QD地高辛1.020.94辛伐他汀40mg QD10mg QD辛伐他汀辛伐他汀酸1.341.331.101.21华法林10mg#5mg QDR-华法林S-华法林INRPT0.991.030.93**1.03**1.001.011.04**1.15**炔雌醇和左炔诺孕酮炔雌醇0.03mg和左炔诺孕酮0.150mg QD5mg QD炔雌醇左炔诺孕酮1.011.091.081.13*多剂量给药(稳态),除非另有说明外#单剂量给药†对于单剂量治疗AUC=AUC(0-24h),对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)**AUC=AUC(0-168)并且对于药效终点Cmax=EmaxINR=国际标准化比值PT=凝血酶原时间QD=每日一次TID=每日三次盐酸二甲双胍表9 联合用药对血浆中二甲双胍系统暴露的影响联合用药联合用药剂量*二甲双胍剂量*几何平均比值(有联合用药/没有联合用药的比值)无效=1.0AUC†Cmax对下列联合使用的药物,不需要进行剂量调整:呋塞米40mg850mg二甲双胍1.09‡1.22‡硝苯地平10mg850mg二甲双胍1.161.21普萘洛尔40mg850mg二甲双胍0.900.94布洛芬400mg850mg二甲双胍1.05‡1.07‡经肾小管分泌消除的阳离子药物可减少二甲双胍的消除:应慎用[见警告和注意事项(5.3)和药物相互作用(7.1)]。西咪替丁400mg850mg二甲双胍1.401.61碳酸酐酶抑制剂可引起代谢性酸中毒:应慎用[见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7.1)]。托吡酯**100mg500mg二甲双胍1.251.17*所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量†AUC=AUC(INF)‡算术平均数的比值**每12小时100mg托吡酯和每12小时500mg二甲双胍达稳态时;AUC=AUC0-12h表10 二甲双胍对联合用药系统暴露的影响联合用药联合用药剂量*二甲双胍剂量*几何平均比值(有联合用药/没有联合用药的比值)无效=1.0AUC†Cmax对下列联合使用的药物,不需要进行剂量调整:格列本脲5mg500mg §格列本脲0.78‡0.63‡呋塞米40mg850mg呋塞咪0.87‡0.69‡硝苯地平10mg850mg硝苯地平1.10§1.08普萘洛尔40mg850mg普萘洛尔1.01§0.94布洛芬400mg850mg布洛芬0.97¶1.01¶*所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量†AUC=AUC(INF),除非另有说明外‡算术平均数的比值,差异的p值0.05§报告的AUC(0-24hr)¶算术平均数的比值

【适应症】

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗,适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者,用以改善这些患者的血糖控制水平。

【用法用量】

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定,且不能超过最大推荐剂量2.5mg利格列汀/1000mg盐酸二甲双胍,每日两次。本品应每日两次,随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。推荐的起始剂量:·已使用二甲双胍治疗的患者,起始剂量为2.5mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍,每日两次随餐服用。·已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者,可换用含相同剂量的两种药物的本品。未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者患有本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化,任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

【不良反应】

临床试验经验由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的,临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较,且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。利格列汀/二甲双胍通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验,对合并使用利格列汀(每日剂量为5mg)和二甲双胍(每日平均剂量为1800mg)的安全性进行了评价。对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究:2项研究的持续时间为24周,1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中,在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者(n=875)发生了不良事件,并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍(n=539)的患者中更常见,这些不良事件中包含鼻咽炎(5.7%vs4.3%)。在一项24周的析因设计研究中,使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件,较使用安慰剂的患者发生率高,见表1。表1 在一项24周的析因涉及研究中,使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应,远大于使用安慰剂的患者安慰剂n=72利格列汀单药治疗n=142二甲双胍单药治疗n=291利格列汀和二甲双胍联合治疗n=286n(%)n(%)n(%)n(%)鼻咽炎1(1.4)8(5.6)8(2.7)18(6.3)腹泻2(2.8)5(3.5)11(3.8)18(6.3)在使用利格列汀+二甲双胍治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(如荨麻疹,血管性水肿或支气管高反应),咳嗽,食欲下降,恶心,呕吐,皮肤瘙痒和胰腺炎。利格列汀在≥2%使用利格列汀5mg治疗的患者中报告的、较安慰剂组更常见的不良反应包括鼻咽炎(7.0%vs6.1%)、腹泻(3.3%vs3.0%)和咳嗽(2.1%vs1.4%)。在使用利格列汀单药治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(例如,荨麻疹,血管性水肿,局部皮肤剥脱,或支气管高反应)和肌痛。在临床试验项目中,接受利格列汀治疗时,胰腺炎的报告率为15.2例/10,000患者年暴露量,而接受对照药(安慰剂和活性对照药磺酰脲类药物)治疗时,胰腺炎的报告率为3.7例/10,000患者年暴露量。另外有三例胰腺炎是在服用了最后一剂利格列汀之后发生的。二甲双胍由于开始使用二甲双胍所引起的不良反应最常见的腹泻,恶心/呕吐,胀气,乏力,消化不良,腹部不适和头痛。长期使用二甲双胍治疗与维生素B12吸收减少有关,维生素B12吸收减少很少会导致临床上显著的维生素B12缺乏(例如巨幼细胞性贫血)。低血糖症利格列汀/二甲双胍在一项24周的析因设计研究中,在使用利格列汀+二甲双胍治疗的286名受试者中有4名受试者(1.4%),使用二甲双胍治疗的291名受试者中有6名受试者(2.1%),使用安慰剂治疗的72名受试者中有1名受试者(1.4%)报告发生低血糖症。低血糖症的不良反应基于低血糖症的所有报告。在一些患者中,无需同时进行血糖测定或者同时进行血糖测定是正常的。因此,不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。肾功能患者用药在133名有重度肾功能损害(估计的GFR30mL/min)的患者中,比较了利格列汀与安慰剂在52周的时间里作为原有降糖疗法的附加治疗。在研究的前12周内,背景降糖疗法保持稳定,包括胰岛素、磺酰脲类药物、glinides和吡格列酮。在其余部分的试验中,允许调整降糖背景疗法的用药剂量。一般而言,不良事件包括重度低血糖症的发生率与其他利格列汀试验中所报告的相似。尤其是在背景降糖药疗法保持稳定的前12周内,由于无症状性低血糖事件的增多,观察到的低血糖症的发生率升高(利格列汀63%vs安慰剂49%)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有10名(15%)和11名(17%)患者报告了至少一次经证实的有症状的低血糖症(伴随指尖血糖≤54mg/dL)。在相同时间间期内,在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有3名(4.4%)和3名(4.6%)患者报告了重度低血糖事件(定义为需要其他人协助以便积极给予碳水化合物、胰高血糖素或进行其他抢救措施的事件)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有2名(2.9%)和1名(1.5%)患者报告了被视为危及生命或需要住院治疗的事件。与安慰剂相比,由平均eGFR和肌酐清除率进行衡量的肾功能在52周的治疗期间未改变。实验室检查使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者,其实验实检查结果的变化与使用安慰剂+二甲双胍治疗的患者相似。没有发现利格列汀+二甲双胍组中实验室检查值的变化比安慰剂组更频繁并且比安慰剂组高≥1%。在使用利格列汀进行治疗的患者中未发现有临床意义的生命体征变化。上市后经验在利格列汀被批准使用后,又鉴定出了一下不良反应。但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的,通常情况下,不能确切地估计出这些不良反应的发生频率,也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。·急性胰腺炎,包括致命性胰腺炎·超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病·重度、致残性关节痛·皮疹·口腔溃疡、口腔炎

【禁忌症】

本品禁用于下列情况的患者:·肾功能损害(例如,男性血肌酐≥1.5mg/dL,女性血肌酐≥1.4mg/dL,或肌酐清除率异常),这可能是由于诸如循环衰竭(休克),急性心肌梗死,脓毒症等疾病所引起的。·急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病痛症酸中毒应使用胰岛素进行治疗·有利格列汀超敏反应史,例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性·对二甲双胍过敏

【儿童用药】

18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

【老年患者用药】

利格列汀极少经肾脏排泄;然而二甲双胍则主要经肾脏排泄。考虑到随着年龄的增长肾功能会降低,所以随着年龄的增长应谨慎使用本品。利格列汀15项利格列特临床试验中由4040名2型糖尿病患者接受利格列汀5mg治疗;1085(27%)名患者为65岁和65岁以上,而131(3%)名患者为75岁和75岁以上。这些患者中,有2566名入组12项双盲安慰剂对照研究;591(23%)名患者为65岁和65岁以上,而82(3%)为75岁和75岁以上。研究发现,65岁和65岁以上患者与年轻患者相比,其整体安全性和有效性无差异。因此,对于老年人群不建议进行剂量调整。然而,利格列汀的临床研究尚未确定老年患者和年轻患者在治疗反应上的差异,不能将一些具有更高敏感性的老年患者排除。二甲双胍虽然在其他报道的临床经验中尚未确定老年患者和年轻患者之间的反应差异,在二甲双胍对照临床研究中也未纳入足够数量的老年患者以确定其反应是否与年轻患者之间存在差异。老年患者使用二甲双胍的起始剂量和维持剂量应保守一些,因为这一人群可能存在潜在的肾功能降低。任何剂量调整都应依据对肾功能的仔细评价。

【药物相互作用】

与二甲双胍的药物相互作用阳离子药物通过肾小管分泌而消除的阳离子药物(例如,阿米洛利,地高辛,吗啡,普鲁卡因胺,奎尼丁,奎宁,雷尼替丁,氨苯蝶啶,甲氧苄啶,或万古霉素)在理论上可能与二甲双胍共同竞争肾小管转运系统而发生相互作用。虽然这种相互作用还停留在理论上(除西咪替丁),对于正在使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者,建议进行密切监测并对本品和/或干扰药物的剂量进行调整。碳酸酐酶抑制剂托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺,乙酰唑胺或双氯非那胺)经常会使血清中碳酸氢盐浓度降低,诱导非阴离子间隙,高氯代谢性酸中毒。伴随使用这些药物可致代谢性酸中毒。使用本品进行治疗的患者应谨慎使用这些药物,因为可能会增加发生乳酸酸中毒的风险。与利格列汀的药物相互作用P-糖蛋白和CYP3A4酶诱导剂利福平可降低利格列汀暴露,表明当与P-糖蛋白诱导剂或CYP3A4诱导剂联合应用时,利格列汀的疗效可被降低。由于本品是利格列汀和二甲双胍的固定剂量复合制剂,当有必要与强P-糖蛋白诱导剂或CYP3A4诱导剂合并使用时强烈建议使用替代治疗(不含利格列汀)。影响血糖控制的药物使用某些药物往往会产生高血糖症并使血糖失去控制。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂,糖皮质激素,吩噻嗪类,甲状腺药物,雌激素,口服避孕药,苯妥英,烟酸,拟交感神经药,钙通道阻断剂和异烟肼。当给予本品的患者使用这些药物时,应密切观察患者以使其血糖能得到适当的控制。当使用本品的患者停用这些药物时,应密切观察患者是否有低血糖症。

【药物过量】

在发生本品药物过量时,联系毒物控制中心。根据患者口述的临床状况,采用常用的支持措施(例如,从胃肠道中除去未吸收的物质,进行临床监测并制定支持治疗措施)。通过血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流动力学状况下,二甲双胍的清除经透析可高达170mL/min。因此对于怀疑使用本品过量的患者,进行血液透析对于除去蓄积的二甲双胍可能产生一定的效果。利格列汀在健康受试者的对照临床试验中,单剂量高达600mg的利格列汀(相当于日推荐剂量的120倍)未产生剂量相关的临床药物不良反应。无人体使用超过600mg剂量的经验。二甲双胍曾发生过二甲双胍过量,包括摄入的量超过50g。约有10%的病例报告发生了低血糖症,但未建立与二甲双胍之间的因果关系。约有32%二甲双胍过量的病例中报告发生了乳酸酸中毒。

【贮藏】

密闭,不超过25℃保存。 请置于儿童不可触及处。

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